膽囊息肉良惡性預(yù)測(cè)模型的研究進(jìn)展

崔云偉，呂文才

（大連醫(yī)科大學(xué)附屬大連市友誼醫(yī)院 肝膽外科/大連市肝膽外科研究所，遼寧 大連 116001）

膽囊息肉樣病變（polypoid lesions of the gallbladder，PLG），簡(jiǎn)稱膽囊息肉，是膽道系統(tǒng)常見疾病，整體發(fā)病率約為10%。隨著生活水平的提高和檢查手段的普及，膽囊息肉的檢出率也在不斷升高[1]。膽囊息肉患者中無惡變能力的膽固醇息肉約占70%，腫瘤性息肉僅占5%，其中膽囊腺瘤占3%，膽囊惡性腫瘤僅占2%[2-3]。目前多數(shù)指南建議對(duì)大于10 mm的膽囊息肉患者應(yīng)行手術(shù)治療[4-5]。但是將膽囊息肉大于10 mm作為手術(shù)指征的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)并不充足，因此有許多人開始反思膽囊息肉的手術(shù)指征是否過于寬泛，是否犧牲了大多數(shù)人的健康來換取少數(shù)人的健康[6-8]。對(duì)于膽囊息肉管理的國際最新專家共識(shí)及指南建議對(duì)膽囊息肉患者進(jìn)行分層管理，根據(jù)膽囊息肉的大小、血流情況、短時(shí)間增長(zhǎng)速度、息肉的多發(fā)與單發(fā)等相關(guān)因素建議定期隨訪或手術(shù)治 療[9-10]。膽囊癌是指發(fā)生于膽囊（包括膽囊底部、體部、頸部及膽囊管）的惡性腫瘤[4]。根據(jù)國家癌癥中心（NCCR）和WHO發(fā)布的癌癥發(fā)病率數(shù)據(jù)，均將膽囊及肝外膽管癌合并在一起進(jìn)行統(tǒng)計(jì)簡(jiǎn)稱為膽囊癌，但是對(duì)于僅發(fā)生在膽囊的膽囊癌發(fā)病率，目前缺少以人群為基礎(chǔ)的準(zhǔn)確數(shù)據(jù)。我們前期的研究以國家癌癥中心（NCCR）最新發(fā)布的《2016中國腫瘤登記年報(bào)》為基礎(chǔ)，結(jié)合歷年的年報(bào)和相關(guān)文獻(xiàn)中有關(guān)膽囊及肝外膽管癌發(fā)病率的數(shù)據(jù)，輔以臨床數(shù)據(jù)，分析中國膽囊癌的發(fā)病率為（1.00～1.30）/10萬[11]。雖然膽囊癌是惡性程度最高的腫瘤之一，預(yù)后極差，但是根據(jù)膽囊癌整體發(fā)病率，可以推算出僅發(fā)生在膽囊的膽囊癌發(fā)病率很低，且有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道隨 著膽囊切除手術(shù)數(shù)量的增加，膽囊癌的發(fā)病率并沒有減少[12]。因此對(duì)膽囊癌的預(yù)測(cè)，將膽囊息肉患者分類管理是很有必要的。人們通過不同的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法建立不同的預(yù)測(cè)模型，希望通過模型能更好的預(yù)測(cè)膽囊息肉的良惡性，減少不必要的手術(shù)治療。對(duì)于膽囊癌的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，在國內(nèi)外已有很多研究，本文對(duì)近些年來國內(nèi)外對(duì)膽囊息肉良惡性預(yù)測(cè)模型進(jìn)行綜述分析。

1 通過膽囊息肉直徑單因素預(yù)測(cè)膽囊息肉的良惡性

多因素回歸模型在判斷疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素中一直應(yīng)用廣泛，在膽囊息肉良惡性的鑒別中，因許多醫(yī)師認(rèn)為10 mm作為膽囊息肉的手術(shù)指征相對(duì)比較寬泛，為了明確膽囊癌相關(guān)危險(xiǎn)因素，研究者們通過多因素回歸分析研究膽囊癌的相關(guān)危險(xiǎn)因素。陳少華等[13]通過回顧性分析604 例膽囊息肉患者，認(rèn)為年齡、膽囊息肉直徑、膽囊息肉數(shù)目是影響膽囊息肉惡變的獨(dú)立因素，大于12 mm的單發(fā)膽囊息肉應(yīng)積極手術(shù)治療。通過閱讀相關(guān)指南及文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)膽囊息肉直徑作為手術(shù)指征是大家的共識(shí)。但是對(duì)于膽囊息肉直徑大于多少應(yīng)該手術(shù)切除則存在爭(zhēng)議。Fujiwara等[14]為了研究膽囊息肉大小對(duì)膽囊癌的預(yù)測(cè)和檢測(cè)的參考價(jià)值，共收集227 例膽囊息肉患者臨床資料，通過ROC曲線確定判斷膽囊息肉大小不同截?cái)嘀担A(yù)測(cè)膽囊癌的敏感性、特異性及膽囊癌檢出率，通過分析他們認(rèn)為腫瘤的檢出率隨著病灶大小的增大而顯著增加，用膽囊息肉直徑預(yù)測(cè)膽囊息肉的良惡性是有效的。Liu等[15]通過多因素回歸分析2 704例因膽囊息肉行手術(shù)治療患者的臨床資料，確定息肉直徑＞15 mm和年齡＞43歲為腫瘤性息肉的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，他們認(rèn)為12 mm作為膽囊息肉的手術(shù)指征更為合適。Sung等[16]認(rèn)為單純的以膽囊息肉大小評(píng)判膽囊息肉的良惡性雖然有一定局限性，但這是一種簡(jiǎn)單且容易的方法，他們分析了253例膽囊息肉患者，通過ROC曲線確定截?cái)嘀祻亩袛嗄懩野┑淖罴杨A(yù)測(cè)值，確定膽囊息肉直徑14.5 mm是預(yù)測(cè)膽囊癌的最佳預(yù)測(cè)值，直徑27 mm是預(yù)測(cè)T2期及以上膽囊癌的最佳預(yù)測(cè)值。上述作者通過ROC曲線確定息肉直徑對(duì)膽囊息肉良惡性的影響，雖然該方法使用簡(jiǎn)便，臨床易獲取相關(guān)數(shù)據(jù)，但是其只有單一的相關(guān)因素，這就造成該因素對(duì)結(jié)果影響較大，整體效能有待進(jìn)一步驗(yàn)證，而且也有學(xué)者認(rèn)為不應(yīng)該用息肉大小來判斷膽囊息肉的良惡性[17]。

2 應(yīng)用概率公式預(yù)測(cè)膽囊息肉良惡性

經(jīng)典概率模型在判斷膽囊癌影響因素的同時(shí)也能判斷其概率，將不同影響因素帶入多因素回歸模型中便能得出患者患膽囊癌的概率，為臨床決策提供一定的幫助。陸奇峰等[18]通過對(duì)347 例手術(shù)治療膽囊息肉患者的臨床資料單因素分析確定預(yù)測(cè)腫瘤性息肉的五個(gè)危險(xiǎn)因素（年齡、息肉數(shù)量、息肉直徑、超聲回聲性質(zhì)及息肉部位），用以上五個(gè)因素建立的概率模型為logit P=-11.363+0.060×年齡-1.388×息肉數(shù)目+4.484×息肉大小+2.776×超聲回聲特征+2.466（或1.288）×息肉位置（logit P=ln[p/（1-P）]，其中P為膽囊息肉是腫瘤性息肉的概率）。陳曉然等[19]回顧性分析165 例經(jīng)病理證實(shí)的直徑≥ 1 cm膽囊隆起樣病變的超聲特征，通過逐步回歸方法篩選出膽囊癌的相關(guān)危險(xiǎn)因素（形態(tài)X1、基底寬度X2和彩色多普勒血流顯像是否檢出血流信號(hào)X3），用以上三個(gè)因素為自變量建立回歸方程logit（P）=6.545+2.864X1+3.504X2+1.973X3，以logit（P）=0.20為截?cái)嘀禃r(shí)，該回歸方程的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性分別為93.8%、97.3%、97.0%。Yang等[20]共收集了1 976 例膽囊息肉患者的臨床資料，通過多因素分析確立腫瘤性息肉的危險(xiǎn)因素（年齡、數(shù)量、有無蒂、息肉大?。?，以上述危險(xiǎn)因素建立相關(guān)概率模型發(fā)生腫瘤性息肉的概率=[e（ps）]/[1+e（ps）]，e為以2.7182為底的對(duì)數(shù)，PS=-7.3633+0.0374×年齡+0.6667×數(shù)量+1.5784×有無蒂+0.2189×息肉直徑，數(shù)量=1（單發(fā)息肉），否則=0（多發(fā)），是否有蒂=1（無蒂），否則=0（有蒂），息肉直徑=息肉直徑測(cè)量值（mm）。雖然概率公式模型能計(jì)算出膽囊息肉為惡性的概率，但是公式計(jì)算的過程過于復(fù)雜，涉及到對(duì)數(shù)和冪的運(yùn)算，在實(shí)際的臨床中很難應(yīng)用，不利于向臨床推廣應(yīng)用。

3 應(yīng)用列線圖預(yù)測(cè)膽囊息肉的良惡性

列線圖是根據(jù)不同相關(guān)因素所建立的預(yù)測(cè)模型，根據(jù)陽性結(jié)果的預(yù)測(cè)變量數(shù)值來計(jì)算總分，根據(jù)總分來預(yù)測(cè)陽性結(jié)果發(fā)生的概率。Zhou等[21]回顧性分析了89 例Ⅰ、Ⅱ期膽囊癌患者和1 240 例膽囊壁增厚患者的膽囊癌相關(guān)危險(xiǎn)因素，最終建立了關(guān)于年齡、飲酒史、膽囊結(jié)石病程、膽囊是否萎縮、膽囊壁鈣化情況、腔內(nèi)息肉、膽囊壁厚度、黏膜連續(xù)性用于預(yù)測(cè)Ⅰ、Ⅱ期膽囊癌列線圖概率模型，模型建立后在另一醫(yī)療中心建立了928 例患者的驗(yàn)證集，對(duì)列線圖預(yù)測(cè)模型進(jìn)行前瞻性的驗(yàn)證。外部前瞻性驗(yàn)證一致性指數(shù)為0.856，模型內(nèi)部驗(yàn)證的一致性指數(shù)為0.889。Chen等[22]通過對(duì)72 例膽囊壁增厚的膽囊息肉患者多因素分析確定了膽囊癌的相關(guān)危險(xiǎn)因素（膽囊壁厚度≥1.6 cm、沖刷時(shí)間≤40 s、壁是否非均勻增強(qiáng)、內(nèi)層黏膜是否中斷），建立相關(guān)列線圖模型，其外部及內(nèi)部驗(yàn)證一致性指數(shù)為0.974和0.950。Chen等[23]分析了587例經(jīng)病理證實(shí)為膽囊息肉樣病變患者的增強(qiáng)CT的特征性臨床表現(xiàn)及相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，經(jīng)χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率分析后，將具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的預(yù)測(cè)因素納入多因素回歸模型，建立由年齡、CA199、息肉大小、膽囊結(jié)石、黏膜平整度、膽囊壁強(qiáng)化、膽囊壁在門靜脈期的層狀分布、△CT（灰度值）8個(gè)預(yù)測(cè)因素的列線圖，其敏感性和特異性分別為91.5%和85.1%。Zhang等[24]共收集了11 所醫(yī)療中心2 272 例膽囊息肉患者臨床及病理資料，應(yīng)用單因素及多因素分析篩選預(yù)測(cè)因素（膽囊息肉是否單發(fā)，息肉是否為寬基底，超聲回聲性質(zhì)，膽囊息肉長(zhǎng)徑及息肉短徑），建立了息肉最大徑為10～15 mm列線圖預(yù)測(cè)模型，列線圖模型外部及內(nèi)部驗(yàn)證一致性指數(shù)分別為0.778 和0.768，且他們開發(fā)出計(jì)算系統(tǒng)，可以在系統(tǒng)中選取相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素值，系統(tǒng)會(huì)直接給出相關(guān)概率，既方便又省力。劉凱等[6]通過ROC曲線分析了388例膽囊息肉患者臨床資料確定了良性息肉最佳息肉直徑為＜12 mm，通過多因素分析確定了良惡性息肉的相關(guān)危險(xiǎn)因素（息肉大小、是否多發(fā)、是否有血流信號(hào)、是否合并結(jié)石），建立了關(guān)于判斷良性息肉的列線圖模型，并認(rèn)為膽囊息肉直徑＞12 mm為膽囊息肉患者切除膽囊的最佳手術(shù)指征。李起等[25]分析750 例膽囊息肉患者臨床資料，基于年齡、膽囊息肉大小、結(jié)石大小、結(jié)石數(shù)量及膽囊黏膜是否毛糙建立列線圖及樹增益樸素貝葉斯預(yù)測(cè)模型，列線圖模型組一致性指數(shù)為0.708，內(nèi)部驗(yàn)證組一致性指數(shù)為0.696。列線圖及樹增益樸素貝葉斯預(yù)測(cè)模型精確度分別為69.96%和70.72%，其驗(yàn)證組精確度分別為66.96%和67.41%，表明兩模型預(yù)測(cè)能力良好且能力接近。列線圖目前廣泛的應(yīng)用于疾病的預(yù)測(cè)以及相關(guān)疾病的預(yù)后情況，但是列線圖總分的計(jì)算過于繁瑣，而且計(jì)算出總分后還需要進(jìn)一步計(jì)算膽囊癌的發(fā)生概率，列線圖的預(yù)測(cè)因素賦分一般分值較大，不利于總分的計(jì)算，所以列線圖在臨床的應(yīng)用還有待進(jìn)一步的驗(yàn)證。

4 應(yīng)用評(píng)分模型將膽囊息肉患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層

在臨床中每個(gè)人患膽囊癌的風(fēng)險(xiǎn)是不同的，因危險(xiǎn)因素的不同而存在顯著差異，因此可以通過風(fēng)險(xiǎn)因素將膽囊息肉患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。Choi等[26]應(yīng)用超聲內(nèi)鏡分析了132例膽囊息肉患者，建立直徑在5～15 mm之間的膽囊息肉評(píng)分系統(tǒng)，對(duì)于組間比較采用χ2檢驗(yàn)和Fisher確切概率確定評(píng)估因素與腫瘤性息肉的相關(guān)性，通過Logistic多因素回歸分析，根據(jù)多因素的顯著性進(jìn)行賦分，最終將超聲內(nèi)鏡下的層結(jié)構(gòu)、回聲模式、是否分葉、是否有蒂、息肉個(gè)數(shù)納入評(píng)分模型，根據(jù)不同權(quán)重進(jìn)行賦分，評(píng)分模型的最低分為0分，最高分為20分，總分≤3時(shí)敏感性為100%，隨后隨著分?jǐn)?shù)的增高敏感性逐漸降低，隨著總分的增高特異性逐漸增高，當(dāng)總分≥9時(shí)特異性為100%。Sadamoto等[27]回顧性分析70例膽囊息肉患者，通過多因素回歸分析篩選出預(yù)測(cè)因素（腫瘤大小、回聲類型及高回聲斑點(diǎn)），賦分方式為（最大直徑單位mm）+（內(nèi)部回聲類型評(píng)分，異質(zhì)性=4，均質(zhì)性=0）+（高回聲斑點(diǎn)評(píng)分，存在=-5，缺失=0）?？偡譃?4～24分，當(dāng)總分為12時(shí)其敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為77.8%、82.7%和82.9%。Liu等[28]通過對(duì)109例膽囊息肉患者的單因素及多因素分析確立腫瘤性息肉的預(yù)測(cè)因素，并通過多因素分析建立評(píng)分模型，通過Logistic回歸分析，選擇5個(gè)參數(shù)（最大直徑、基底寬度、高寬比、是否有高回聲斑點(diǎn)和病灶內(nèi)血流）進(jìn)行評(píng)分模型的建立，該模型最高分為5 分，最低分為0分，當(dāng)總分≥3時(shí)其敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為81.6%、86.7%和84.4%。由此可見膽囊息肉患者評(píng)分≥3時(shí)是腫瘤性息肉的可能性很高。Kim等[29]分析了11例腺瘤性息肉和96例膽固醇性息肉患者的膽汁，建立了關(guān)于年齡，膽汁黏度及膽汁中膽固醇含量的評(píng)分預(yù)測(cè)模型，通過Cox風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分及多因素回歸分析，分別對(duì)三個(gè)因素進(jìn)行賦分[年齡＞55 歲（是=3分，否=0分），膽汁黏度＜7.5 s-1（是=3分，否=0分），膽汁膽固醇＜414.5 mg/dL（是=2分，否=0分）]，總分為0-8分，當(dāng)總分≥6時(shí)其敏感性為90.9%，特異性為80.2%。他們由此認(rèn)為膽汁黏度、膽汁膽固醇和年齡是腫瘤性息肉的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。Onda等[30]共收集了139 例膽囊息肉患者的臨床資料，通過單因素及多因素相關(guān)分析確定相關(guān)預(yù)測(cè)因素（年齡、息肉直徑、結(jié)石、息肉數(shù)量及息肉有無蒂），建立相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型，評(píng)分系統(tǒng)總分為0～7分，0～3分為低危組，4～7分為高危組。低危組與高危組發(fā)生膽囊癌的比例分別為4.1%和61.1%，總分為4時(shí)敏感性為69%；特異性為94%，AUC為0.777。Ma等[31]引入新的預(yù)測(cè)因素CSA（橫截面面積=膽囊息肉兩最大徑的乘積），共收集522例膽囊息肉患者的臨床資料，通過單因素及多因素分析，建立包括CSA、息肉血流情況、年齡、ALT及ALT/AST預(yù)測(cè)危險(xiǎn)因素的評(píng)分模型。根據(jù)其權(quán)重分別賦分，總分為-1～16分，當(dāng)總分為6.5分時(shí)為真性息肉和假性息肉的最佳分界點(diǎn)，此時(shí)敏感性、特異性及AUC面積分別為72.7%，89.6%及0.883；根據(jù)截?cái)嘀祵?1～6分作為低危組，7～16分作為高危組。一個(gè)評(píng)分模型的應(yīng)用與推廣，不僅與評(píng)分模型的整體效能有關(guān)，還與該模型中相關(guān)危險(xiǎn)因素獲取的難易程度有關(guān)，上述評(píng)分模型中雖然有些評(píng)分模型的整體效能挺好，但在相關(guān)危險(xiǎn)因素的選擇中許多不是臨床常規(guī)檢查項(xiàng)目，有些模型還引入了新的概念，這樣會(huì)明顯降低評(píng)分模型的普適性。

5 小結(jié)

綜上所述，膽囊息肉直徑、膽囊息肉數(shù)目、年齡、膽囊壁厚度、膽囊息肉血供情況、膽囊息肉基底情況等為膽囊息肉惡性變的危險(xiǎn)因素。雖然有各種膽囊息肉良惡性預(yù)測(cè)模型的建立，但其未在臨床廣泛的應(yīng)用，其準(zhǔn)確性及有效性還有待驗(yàn)證，并且上述模型中有些預(yù)測(cè)因素難以收集，有的模型太過于復(fù)雜不利于臨床應(yīng)用。隨著診療技術(shù)的不斷發(fā)展，人工智能不斷創(chuàng)新，不久的將來能建立出與人工智能相結(jié)合的評(píng)分模型，用于膽囊息肉的風(fēng)險(xiǎn)分層，將膽囊息肉患者進(jìn)行分層管理，更好地幫助醫(yī)師對(duì)膽囊息肉良患者的診斷與治療。