CalliSpheres載藥栓塞微球治療中晚期肝癌的短期效果與安全性

邢澤宇，甄艷華，龔正，陳潔，鄭加賀

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 放射科，遼寧 沈陽 110004）

原發(fā)性肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一[1]，由于肝癌發(fā)病隱匿，大多數(shù)患者確診時已錯過根治 性治療時機(jī)。對于無法外科切除的中晚期肝癌，經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembo-lization，TACE）已成為標(biāo)準(zhǔn)治療方法之一[2]。傳統(tǒng)TACE（conventional TACE，cTACE）主要以碘化油為栓塞劑，與化療藥物混合后經(jīng)導(dǎo)管注入靶動脈，遠(yuǎn)期栓塞效果欠佳，同時化療藥物極易脫離靶位進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，導(dǎo)致全身毒副作用增大。載藥微球化療栓塞（drug-eluting beads TACE，DEB-TACE）是將化療藥物載入栓塞微球顆粒中，進(jìn)入病灶后持續(xù)緩慢釋藥，使局部藥物濃度能夠長期保持，同時降低外周血液藥物濃度，減輕了全身不良反應(yīng)[3-4]。CalliSpheres作為我國首個自主生產(chǎn)的載藥微球，近年來臨床應(yīng)用逐漸增多，但在有效性及安全性方面是否優(yōu)于以碘化油為主要栓塞劑的cTACE仍有待研究。本研究旨在研究CalliSpheres載藥微球治療中晚期肝癌患者的有效性和安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究回顧性分析2017年8 月至2021年4 月在我科行TACE治療原發(fā)性肝癌患者臨床資料，根據(jù)所用栓塞材料不同，將使用 CalliSpheres載藥微球的患者作為觀察組（DEB-TACE組，37 例），使用碘化油栓塞的患者作為對照組（cTACE組，40例）。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）中國肝癌分期方案（China liver cancer staging，CNLC），為Ⅱa、Ⅱb或Ⅲa期；（3）符合TACE治療的適應(yīng)證，且為初次接受TACE治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）隨訪時間小于1個月；（2）伴隨肝臟以外的其他部位惡性腫瘤；（3）6個月內(nèi)有cTACE和DEB-TACE治療轉(zhuǎn)換。所有患者術(shù)前均簽署知情同意書。

1.3 TACE治療方法

采用Seldinger法穿刺右股動脈，置入5 F動脈短鞘，常規(guī)動脈造影觀察腫瘤位置、大小、數(shù)目及染色情況，明確腫瘤供血動脈，同軸插入微導(dǎo)管（Terumo，日本；或Boston Scientific，美國）超選擇至腫瘤供血動脈。DEB-TACE組使用直徑100～300 μm的CalliSpheres載藥微球（蘇州恒瑞迦俐生物醫(yī)藥科有限公司）加載鹽酸表柔比星，然后使用1 mL注射器以1 mL/min的速度應(yīng)用脈沖式注射法向微導(dǎo)管內(nèi)注入載藥微球栓塞劑；當(dāng)栓塞劑在3～4個心動周期內(nèi)不排空后暫停推注，停止5～15 min后再次造影，若仍存在腫瘤染色則繼續(xù)栓塞，直至造影證實(shí)腫瘤染色消失；若1瓶（1 g/瓶）載藥微球栓塞后腫瘤仍有顯影，加用普通微球或明膠海綿顆粒。cTACE組使用鹽酸表柔比星與罌粟乙碘油充分混合成乳劑進(jìn)行栓塞，對于體積較大的腫瘤，在碘化油乳劑基礎(chǔ)上同樣加用普通微球或明膠海綿顆粒，單次碘化油總量不超過20 mL；栓塞終點(diǎn)同DEB-TACE組。術(shù)后處理：患者右下肢制動4 h，常規(guī)予以保肝、護(hù)胃治療，酌情使用抗生素及止疼藥物。

TACE治療后1、3 及6 個月常規(guī)行CT或MRI增強(qiáng)檢查，若病情進(jìn)展或發(fā)現(xiàn)殘存病灶則進(jìn)行重復(fù)栓塞治療；患者接受最多3次化療栓塞（首次、術(shù)后1個月和術(shù)后3個月），隨訪時間為6個月。

1.4 評價指標(biāo)

1.4.1 療效評估。依據(jù)改良實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（mRECISET）評估兩組患者TACE療效。療效分為：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）?？陀^緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)× 100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)× 100%。

1.4.2 安全性評價。記錄患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生率；記錄患者治療后第3天肝功能相關(guān)生化指標(biāo)，主要包括白蛋白（ALP）、總膽紅素（TBIL）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST），并根據(jù)常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)v5.0（CTCAE v5.0）[6]，將肝功能變化分為低級（1～2級）或高級（3～4級）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料中符合正態(tài)分布的資料采用（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的資料采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)。計數(shù)資料采用頻數(shù)及百分比表示，組間對比采用χ2檢驗(yàn)。等級資料組間對比采用Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)。繪制Kaplan-Meier曲線，并采用Log-rank檢驗(yàn)比較組間生存率的差異。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線特征比較

本研究共收集77 例中晚期肝臟病例，DEBTACE組37例，cTACE組40例，兩組患者性別、年齡、Child-Pugh分級、腫瘤大小等均無統(tǒng)計學(xué)差異（見表1）。DEB-TACE組共施行49 次載藥微球栓塞治療，其中27例1次、8例2次、2例3次栓塞；cTACE組共施行58 次栓塞治療，其中26 例1次、10 例2次、4 例3次栓塞。DEB-TACE組中有10 例合并使用了靶向藥物，cTACE組中8例患者使用。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 療效評估

中位隨訪時間6（6，6）個月，兩組患者無進(jìn)展生存曲線見圖1。治療后1、3個月DEB-TACE組CR、PR比例雖略高于cTACE組，但兩組療效并無統(tǒng)計學(xué)差異；治療后6 個月兩組患者療效存在統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），見表2。治療后1個月、3個月兩組ORR、DCR無統(tǒng)計學(xué)差異；但治療后6 個月，DEB-TACE組ORR為46.9%，DCR為81.2%；cTACE組ORR為21.6%，DCR為67.6%；DEB-TACE組ORR明顯高于cTACE組（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療后1、3、6個月依據(jù)mRECISET的療效比較

圖1 兩組患者治療后無進(jìn)展生存曲線

2.3 安全性評估

兩組治療后不良反應(yīng)主要為發(fā)熱、腹痛、惡心嘔吐等栓塞后綜合征，僅DEB-TACE組有1例患者治療后并發(fā)肝膿腫，行膿腫穿刺引流術(shù)及抗炎治療后好轉(zhuǎn)。所有患者未出現(xiàn)肝功能衰竭、消化道大出血、異位栓塞、死亡等其他嚴(yán)重并發(fā)癥。患者肝功能變化主要為ALT、AST、TBIL升高以及ALP降低。兩組治療后不良反應(yīng)及肝功能損傷無統(tǒng)計學(xué)差異（見表3）。

表3 兩組患者治療后栓塞綜合征發(fā)生率及治療后第3天肝功能變化*比較[例（%）]

3 討論

Callispheres載藥微球是一種永久性栓塞劑，并且具有可變彈性，可完全栓塞血管，能夠在被栓塞血管內(nèi)緊密聚集，同時穩(wěn)定緩慢地釋放藥物，因而增強(qiáng)栓塞效果[7]。動物實(shí)驗(yàn)顯示，使用Callispheres載藥微球栓塞時血漿化療藥物濃度顯著低于cTACE，并且1個月后在微球附近200 μm處仍能檢測到相對較高濃度的藥物[8]，表明微球可在腫瘤組織內(nèi)長期釋放化療藥物，并減少局部藥物隨血液沖刷流失，從而提高療效及降低藥物不良反應(yīng)。但目前關(guān)于DEBTACE的療效是否優(yōu)于cTACE仍存在一定的分歧，有的研究認(rèn)為DEB-TACE相比cTACE明顯提高了腫瘤緩解率與生存率，但有的研究則認(rèn)為二者并無區(qū)別[3，9-12]。本研究中，使用Callispheres載藥微球行DEB-TACE的短期有效性優(yōu)于cTACE，與Zhang等[13]及Liu等[14]的研究結(jié)論一致?？赡芤蚣{入研究的患者基本情況、樣本量、化療藥物使用、隨訪時間等因素不同，得到的腫瘤反應(yīng)CR、PR比例以及ORR、DCR高低存在一定差異，但總體上Callispheres載藥微球都表現(xiàn)出更好的療效。在治療后1、3、6個月隨訪時，DEB-TACE組無進(jìn)展生存率也更高，但因隨訪時間僅6 個月，無法體現(xiàn)Callispheres載藥微球能否明顯延長患者無進(jìn)展生存期，未來有機(jī)會應(yīng)進(jìn)行更長時間的隨訪研究。

栓塞后綜合征是TACE手術(shù)最常見的不良反應(yīng)，可以通過對癥治療改善[15]。本研究中兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率基本相似，其中DEB-TACE組患者發(fā)生惡心嘔吐的比例較cTACE組低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能是由于樣本量較少所導(dǎo)致。DEB-TACE由于載藥微球通過離子交換或吸附等方式加載化療藥物，能夠穩(wěn)定緩慢地釋放藥物，外周血液化療藥物峰值濃度更低，可能是造成這一結(jié)果的原因[16]。值得注意的是，不同中心的研究結(jié)果報告的副反應(yīng)發(fā)生率差異較大。Zhou等[17]報道術(shù)后發(fā)熱的發(fā)生率高達(dá)94.8%（55 例/58 例），而Zhao等[18]報道使用Callispheres組術(shù)后發(fā)熱率僅為31.3%（21例/67例）。術(shù)后腹痛的發(fā)生率Zhou等[19]報道為96%（95 例/99 例），而Zhao等[18]報道為40.3%（27例/67例），同樣存在較大差異。這一情況可能與入組患者基線情況、TACE技術(shù)流程、術(shù)后支持治療以及一定的信息偏移有關(guān)。除載藥微球外其他栓塞劑的使用及用量，術(shù)后抗炎藥物、止痛藥物的使用都會對結(jié)果產(chǎn)生較大的影響。本研究中治療后兩組患者均出現(xiàn)不同程度的ALT、AST、TBIL升高以及ALP降低，但治療后第3天兩組患者這些指標(biāo)變化程度并無統(tǒng)計學(xué)差異，表明治療后第3 天兩組患者肝功能損傷并沒有明顯的差別，這一結(jié)果與李梅等[20]的研究結(jié)論一致。本研究中DEB-TACE組1 例患者治療后出現(xiàn)肝膿腫，經(jīng)抗炎治療及穿刺引流后好轉(zhuǎn)。該患者腫瘤直徑 7.6 cm，并非十分巨大。但患者合并糖尿病這一肝膿腫高危因素，并且腫瘤血供豐富，栓塞劑用量較大，栓塞較為徹底，可能導(dǎo)致了肝膿腫的形成。盡管目前證據(jù)表明TACE手術(shù)無需預(yù)防性使用抗生素，但栓塞導(dǎo)致的肝組織壞死為細(xì)菌滋生提供了良好的條件，因此針對栓塞劑用量較大的患者以及有肝膿腫高危因素的患者可以酌情預(yù)防性使用擇抗生素。

綜上所述，CalliSpheres載藥微球在中晚期肝癌的治療中是安全、有效的，近期療效優(yōu)于以碘油為主要栓塞劑的cTACE，且不增加術(shù)后不良反應(yīng)。