糖皮質(zhì)激素治療原發(fā)性腎小球疾病的研究進(jìn)展

王夢(mèng)瑩，馬坤嶺

(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 腎內(nèi)科，東南大學(xué) 腎臟病研究所，江蘇 南京 210009)

糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid, GC)是受下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)調(diào)控，由腎上腺皮質(zhì)釋放的類固醇激素，其分布在全身各個(gè)組織器官，幾乎能夠作用于體內(nèi)每個(gè)器官和組織，參與維持和調(diào)節(jié)人體生理穩(wěn)態(tài)。GC作為類固醇激素核受體家族中的主要成員之一，同時(shí)也是一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子，主要通過(guò)與糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor，GR)結(jié)合發(fā)揮作用，進(jìn)而轉(zhuǎn)錄調(diào)控多種基因的表達(dá)。因此，GR在與其配體GC結(jié)合后，進(jìn)一步通過(guò)與DNA反應(yīng)元件直接結(jié)合或與其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用促進(jìn)或抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄。

腎臟病的發(fā)病機(jī)制多與機(jī)體免疫功能異常相關(guān)，延緩腎臟功能損害的進(jìn)展及改善腎臟病患者的預(yù)后是腎臟病激素治療的主要目標(biāo)，因此，免疫抑制類藥物在腎臟病的治療中具有十分重要的地位[1]。長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素治療受到激素相關(guān)不良反應(yīng)及激素耐藥的限制。因此，謹(jǐn)慎、正確、合理是GC使用的主要原則，有助于提高其療效、減少不良反應(yīng)。作者將對(duì)近年相關(guān)的研究進(jìn)行綜述，探討激素在慢性腎臟疾病治療中的作用，為GC在兒童及成人腎臟疾病中的合理應(yīng)用提供借鑒和幫助。

1 GC在腎臟病中的作用機(jī)制

1.1 GC的藥理作用及機(jī)制

GC是調(diào)節(jié)許多生理過(guò)程的主要應(yīng)激激素，其合成衍生物在臨床上被廣泛使用。GC的藥理作用十分廣泛且復(fù)雜，不同的給藥方案和劑量會(huì)產(chǎn)生不同的治療作用。在生理劑量下，GC主要對(duì)機(jī)體的物質(zhì)代謝產(chǎn)生影響[2]。在超生理劑量下，GC還具有除了代謝之外的其他藥理作用，即抗炎、免疫抑制、抗過(guò)敏、抗休克等治療作用。研究[3]表明，GC可能通過(guò)經(jīng)典基因組效應(yīng)和非基因組效應(yīng)兩種主要機(jī)制發(fā)揮作用。經(jīng)典的基因組作用機(jī)制由其受體GR介導(dǎo)。在沒有GC的情況下，GR主要存在于細(xì)胞質(zhì)中，與多種伴侶蛋白形成復(fù)合物，能夠使受體維持高親和力結(jié)合GC的構(gòu)象。此外，該GR復(fù)合物含有許多其他組分，包括伴侶蛋白(HSP90、HSP70)、結(jié)合HSP90的免疫蛋白(通常為FKBP51或FKBP52)及非受體酪氨酸激酶包括c-Src，它們對(duì)調(diào)節(jié)GR活性起著至關(guān)重要的作用[4]。結(jié)合GC后，GR發(fā)生構(gòu)象變化，導(dǎo)致伴侶蛋白解離，暴露出核定位序列，并使受體易位進(jìn)入細(xì)胞核[5]。細(xì)胞核中的GR與多種共激活因子和共抑制因子相互作用，以誘導(dǎo)或抑制數(shù)千種基因的表達(dá)。GR可通過(guò)直接結(jié)合被稱為糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(glucocorticoid response elements，GREs)的DNA特定序列和(或)與DNA結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生物理相互作用來(lái)改變基因轉(zhuǎn)錄。

GC發(fā)揮作用的分子機(jī)制還包括非基因組效應(yīng)。GC作用于細(xì)胞膜被認(rèn)為是不同于GR基因組效應(yīng)的機(jī)制，它可以改變細(xì)胞膜中陽(yáng)離子的轉(zhuǎn)運(yùn)，并促進(jìn)線粒體質(zhì)子漏[6]，這種非基因組效應(yīng)似乎不需要蛋白質(zhì)合成，并且能夠在GR活化的數(shù)秒到數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生。例如，在胸腺細(xì)胞中，活化的GR可移位至線粒體并調(diào)節(jié)胸腺細(xì)胞的凋亡[7]。最近有報(bào)道稱，GR介導(dǎo)的膜結(jié)合形式的非基因組效應(yīng)，能夠通過(guò)調(diào)節(jié)T細(xì)胞受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，以及神經(jīng)祖細(xì)胞的增殖分化，進(jìn)一步調(diào)控機(jī)體的細(xì)胞免疫[8]。GC與GR的結(jié)合不僅可以激活受體，還能夠釋放參與次級(jí)信號(hào)級(jí)聯(lián)的輔助蛋白。例如，非受體酪氨酸激酶c-Src可參與GC的非基因組作用。當(dāng)c-Src從GR復(fù)合物中釋放時(shí)可激活多個(gè)激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致膜聯(lián)蛋白-1的磷酸化，抑制細(xì)胞溶質(zhì)磷脂酶A2活性，以及抑制花生四烯酸的釋放[9]。因此，GC在發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)時(shí)，除了經(jīng)典的基因組途徑，非基因組途徑這一過(guò)程中也扮演著重要的角色，基因組與非基因組兩種效應(yīng)可能同時(shí)發(fā)揮作用。然而關(guān)于GC的非基因組效應(yīng)的研究較少，在未來(lái)可能是激素相關(guān)研究的重要領(lǐng)域。

1.2 GC的腎臟保護(hù)機(jī)制

免疫功能異常是多種腎臟病的主要原因，雖然GC廣泛應(yīng)用于多種腎臟病的治療，尤其是原發(fā)性腎病綜合征(nephrotic syndrome，NS)，但具體的作用機(jī)制尚不清楚。越來(lái)越多的證據(jù)表明足細(xì)胞損傷和丟失在許多腎臟疾病的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用[10-12]，GC仍然是這些腎小球疾病的首選治療方法。

GR以及主要的GR轉(zhuǎn)錄輔因子可在足細(xì)胞中表達(dá)，在GC治療后，可在足細(xì)胞中觀察到一種復(fù)雜且差異調(diào)節(jié)的基因表達(dá)[13-14]。足細(xì)胞作為終末分化的細(xì)胞位于腎小球基底膜(glomerular basement membrane，GBM)的外表面，是腎小球?yàn)V過(guò)屏障的重要組成部分，在維持腎小球?yàn)V過(guò)屏障的結(jié)構(gòu)和功能完整方面起著至關(guān)重要的作用。足細(xì)胞功能受損會(huì)導(dǎo)致蛋白尿，造成腎功能進(jìn)一步惡化[14-15]。GC對(duì)足細(xì)胞的影響涉及很多因素，包括調(diào)節(jié)足細(xì)胞基因的激活和抑制，以及影響足細(xì)胞中細(xì)胞因子的產(chǎn)生，調(diào)控足細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞骨架特征、運(yùn)動(dòng)及凋亡等。

首先，GC可直接抑制足細(xì)胞中細(xì)胞因子的產(chǎn)生。足細(xì)胞能夠分泌免疫應(yīng)答相關(guān)的細(xì)胞因子，如白介素(interleukin，IL)-6、IL-8和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor，TGF)-β[16]。地塞米松(dexamethasone，Dex)可下調(diào)多種促炎基因，從而抑制多種炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，在NS中呈現(xiàn)出抗炎作用。其次，維持足細(xì)胞骨架穩(wěn)定對(duì)于腎小球?yàn)V過(guò)的正常功能至關(guān)重要，足細(xì)胞骨架破壞與蛋白尿發(fā)生機(jī)制相關(guān)[17]。而GC可影響足細(xì)胞的功能、形態(tài)及運(yùn)動(dòng),進(jìn)而減少蛋白尿的發(fā)生。對(duì)人類足細(xì)胞RNA測(cè)序的分析表明，Dex對(duì)足細(xì)胞細(xì)胞骨架的影響可能包括肌動(dòng)蛋白絲和微管的調(diào)節(jié)，這些結(jié)構(gòu)具有維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能穩(wěn)定性的作用[18]。足細(xì)胞中CD80的表型改變可導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白重組、足細(xì)胞功能障礙和蛋白尿的發(fā)生，Dex可阻斷CD80表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而減少蛋白尿[19]。另外，瞬時(shí)受體電位通道(transient receptor potential channel，TRPC)6是足細(xì)胞正常功能所必需的離子通道，TRPC6過(guò)表達(dá)的足細(xì)胞可能導(dǎo)致裂孔隔膜功能障礙和蛋白尿。Dex可通過(guò)與受體結(jié)合來(lái)穩(wěn)定TRPC6的表達(dá)，并通過(guò)阻斷TRPC6信號(hào)通路，保持裂孔隔膜的結(jié)構(gòu)和功能完整性，并在減少蛋白尿機(jī)制中發(fā)揮重要作用[20]。

足細(xì)胞的凋亡是影響腎小球疾病進(jìn)展的重要因素之一。研究表明GC能夠調(diào)控足細(xì)胞的凋亡，Dex能夠增強(qiáng)足細(xì)胞抗凋亡蛋白活性并抑制促凋亡蛋白活性[21]。在局灶節(jié)段性腎小球硬化(focal segmental glomurular sclerosis，F(xiàn)SGS)動(dòng)物模型[22]中，作者發(fā)現(xiàn)強(qiáng)的松可通過(guò)增加足細(xì)胞的數(shù)量來(lái)促進(jìn)腎小球的修復(fù)和FSGS的轉(zhuǎn)歸。除此之外，GCs還可通過(guò)降低IL-6、IL-8和細(xì)胞周期蛋白激酶抑制劑p21的水平抑制足細(xì)胞凋亡[23]。此外，GC能夠影響足細(xì)胞相關(guān)的基因表達(dá)。在針對(duì)人和大鼠足細(xì)胞的研究中，Dex通過(guò)抑制cGMP-PKG途徑中的環(huán)磷酸鳥苷分解肌動(dòng)蛋白，從而穩(wěn)定肌動(dòng)蛋白的細(xì)胞骨架并直接保護(hù)足細(xì)胞免受嘌呤霉素氨基核苷誘導(dǎo)的凋亡[24]。這一過(guò)程抑制了腎臟中原位循環(huán)免疫復(fù)合物的補(bǔ)體激活，并防止了進(jìn)一步的足細(xì)胞損傷和由足細(xì)胞產(chǎn)生的介質(zhì)引起的蛋白尿。這些機(jī)制有力地支持了GC在臨床腎臟病治療中的作用。

Krüppel樣因子(Krüppel-like factors，KLFs)是一種鋅指轉(zhuǎn)錄因子，在腎小球和腎間質(zhì)細(xì)胞中高表達(dá)，足細(xì)胞中KLF15的缺失增加了腎臟損傷的易感性[25-26]。KLF15基因是GC的早期靶基因，其在腎臟功能中起著關(guān)鍵作用，可通過(guò)調(diào)控細(xì)胞骨架蛋白的基因表達(dá)發(fā)揮保護(hù)足細(xì)胞的作用。用Dex體外處理小鼠和人足細(xì)胞可提高GR與KLF15啟動(dòng)子的結(jié)合親和力，也能夠使KLF15表達(dá)水平增加，而小鼠足細(xì)胞中KLF15的缺失則削弱了GCs的有益作用，導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的穩(wěn)定性降低和足細(xì)胞損傷的增加[27]。這些結(jié)果提示，GC可能通過(guò)增加KLF15的表達(dá)對(duì)損傷后的足細(xì)胞發(fā)揮有益作用。足細(xì)胞是否表達(dá)KLF15，與GC治療腎臟損傷的效果密切相關(guān)。

此外，GC在表觀遺傳學(xué)機(jī)制也發(fā)揮著重要的作用。GC可能通過(guò)改變microRNA(miRNA)的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)其對(duì)足細(xì)胞的保護(hù)作用。miRNA-30的持續(xù)表達(dá)可通過(guò)足細(xì)胞中的GCs實(shí)現(xiàn)[13]。miR-30家族，包括miR-30a、-30b、-30c和-30s等在足細(xì)胞中顯著表達(dá)，在足細(xì)胞生理和發(fā)病機(jī)制中起調(diào)節(jié)作用。其中，miR-30s可通過(guò)下調(diào)促凋亡的p53和Notch1信號(hào)通路保護(hù)足細(xì)胞，miR-30s的缺失則可減輕足細(xì)胞損傷。這些發(fā)現(xiàn)表明miRNA-30s通過(guò)靶向Notch1和p53保護(hù)足細(xì)胞，而miRNA-30s的丟失則促進(jìn)了足細(xì)胞的損傷。因此， miR-30的持續(xù)表達(dá)可能是GC治療腎小球疾病的新機(jī)制。

2 GC在腎臟病中的臨床應(yīng)用

2.1 微小病變性腎病(MCD)

MCD是兒童原發(fā)性NS最常見的組織學(xué)類型。因此，臨床醫(yī)生通常根據(jù)經(jīng)驗(yàn)對(duì)兒童患者使用GC治療，僅在GC抵抗時(shí)進(jìn)行腎活檢。MCD僅占成人NS的10%～15%[28]，大部分患者尤其是較年輕的患者，可在幾個(gè)月內(nèi)獲得完全緩解。對(duì)于NS的管理，多項(xiàng)指南均以GC作為初始治療藥物[1, 29]。

關(guān)于激素治療療程，有兩項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized control trial，RCT)[30-31]結(jié)果表明，延長(zhǎng)激素療程對(duì)于NS患者并無(wú)明顯益處。另一項(xiàng)RCT結(jié)果顯示，當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)潑尼松龍治療的初始療程從8周延長(zhǎng)至16周時(shí)，患者臨床療效未得到改善，嚴(yán)重不良事件發(fā)生情況無(wú)差異。但在一定程度上，延長(zhǎng)療程能夠提高患者生活質(zhì)量，并減少了醫(yī)院就診及住院次數(shù)，具有一定的經(jīng)濟(jì)效益。此外，關(guān)于縮短GC療程能否給患者帶來(lái)益處尚需進(jìn)一步研究。而成人MCD的治療多是參考兒童標(biāo)準(zhǔn)治療方案，相對(duì)而言，關(guān)于成人MCD的研究存在樣本量小或數(shù)量較少等問(wèn)題。少數(shù)RCT和多項(xiàng)觀察性研究多采用不同的治療方案，許多研究并未具體說(shuō)明各治療組的減量方案，關(guān)于延長(zhǎng)初始激素治療時(shí)間能否降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及改善臨床結(jié)局也亟待討論，因此最佳的初始方案仍不明確。總的來(lái)說(shuō)，多項(xiàng)指南推薦無(wú)激素使用禁忌患者首先按照標(biāo)準(zhǔn)激素治療方案進(jìn)行治療，雖然建議治療MCD應(yīng)每日口服激素，但具體治療方案應(yīng)根據(jù)患者病情及特點(diǎn)個(gè)體化制定。

2.2 FSGS

對(duì)于存在NS且組織學(xué)結(jié)果示原發(fā)性FSGS患者，通常給予GC和其他免疫抑制藥物，治療目標(biāo)是緩解蛋白尿。但GC的最佳療程尚不明確，對(duì)于很多病例總療程至少需6個(gè)月，患者可能治療12個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間仍無(wú)法完全緩解。KDIGO指南建議原發(fā)性FSGS使用大劑量口服激素作為一線免疫抑制治療，有研究[32]表明療程較短的治療將導(dǎo)致患者緩解率降低，但是延長(zhǎng)療程并不能使部分患者臨床結(jié)局得到改善。一般來(lái)說(shuō)，激素治療的療程因患者緩解程度、速度及激素相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況而異。對(duì)于蛋白尿持續(xù)不緩解或者出現(xiàn)副反應(yīng)的患者，大劑量激素不一定必須滿16周，當(dāng)患者明確為激素抵抗或出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副作用時(shí)，激素應(yīng)迅速減量至可耐受劑量，并選用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑替代免疫抑制作為原發(fā)性FSGS患者的初始治療。因此，F(xiàn)SGS患者治療療效的監(jiān)測(cè)對(duì)于治療方案的調(diào)整及改善患者預(yù)后至關(guān)重要。在最初治療的2～3個(gè)月，臨床醫(yī)生應(yīng)定期隨訪患者尿蛋白/肌酐值、尿蛋白、血肌酐水平及腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)的變化情況，以便及時(shí)識(shí)別激素依賴或激素抵抗患者，進(jìn)而合理調(diào)整用藥。

2.3 IgA腎病

抗炎治療對(duì)IgA腎病的作用尚不明確，臨床醫(yī)生多根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)采用不同的治療方案，主要包括單用抗炎劑量的GC或與其他免疫抑制藥合用。既往研究[33]認(rèn)為，對(duì)于病情穩(wěn)定或進(jìn)展緩慢的患者，在免疫抑制治療前應(yīng)先進(jìn)行血管緊張素抑制治療?，F(xiàn)有關(guān)于IgA腎病免疫抑制治療的研究相對(duì)較少，隨訪時(shí)間有限且結(jié)果不一致，因此，目前尚未確定IgA腎病患者單用激素或與其他免疫抑制劑聯(lián)合使用的指征。一項(xiàng)納入了9個(gè)RCT的Meta分析[34]顯示，與安慰劑對(duì)照組相比，激素治療組發(fā)生肌酐升高、GFR下降、ESRD的風(fēng)險(xiǎn)降低；而激素聯(lián)合ACEI與單用ACEI相比，兩藥聯(lián)合降低蛋白尿的效果更好；在不同劑量激素治療組，大劑量組患者可獲得更好的緩解率，但是接受激素治療可能存在不良事件發(fā)生率更高的情況。這提示臨床醫(yī)生對(duì)于使用激素治療的IgA患者，應(yīng)密切關(guān)注患者臨床病程進(jìn)展，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，必要時(shí)再次行腎活檢明確組織學(xué)變化情況。

2.4 膜性腎病(membranous nephropathy，MN)

對(duì)于原發(fā)性MN患者，初始治療方法取決于患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估結(jié)果，許多輕至中度的MN患者會(huì)出現(xiàn)自發(fā)緩解，同時(shí)考慮到免疫抑制劑具有一定不良反應(yīng)，所以多數(shù)專家認(rèn)為免疫抑制治療應(yīng)僅用于進(jìn)行性腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)最高的患者[35-36]。一項(xiàng)對(duì)特發(fā)性MN治療研究的系統(tǒng)回顧[37]表明，GC既不能提高蛋白尿完全緩解的概率，也不能提高5年腎功能生存率。雖然單獨(dú)使用GC是無(wú)效的，但GC與其他免疫抑制藥物聯(lián)合使用可能產(chǎn)生協(xié)同或相加效應(yīng)，對(duì)于因MN所致腎功能惡化而歸為高?；驑O高危患者，細(xì)胞毒藥物聯(lián)合激素是首選的初始治療。兩項(xiàng)長(zhǎng)期RCT[38-39]顯示，每隔6個(gè)月交替使用GC和烷基化劑治療6個(gè)月，顯著提高了緩解的機(jī)會(huì)，并在10年后保留了腎功能。也有報(bào)道[40]稱GC聯(lián)合霉酚酸酯治療效果良好，但大多數(shù)患者在中斷治療后復(fù)發(fā)。綜上所述，MN應(yīng)避免單純使用GC治療，當(dāng)激素與烷基化劑一起使用時(shí)，建議每隔1個(gè)月交替使用這兩種藥物。這種策略可以減少副作用，但同時(shí)使用類固醇和細(xì)胞毒性藥物會(huì)增加毒性。其他減少類固醇劑量和避免烷基化藥物的推薦方案包括使用環(huán)孢素和低劑量GC、他克莫司和利妥昔單抗[41]。此外，對(duì)于所有接受治療的原發(fā)性MN患者都應(yīng)密切監(jiān)測(cè)臨床療效，連續(xù)測(cè)定抗PLA2R抗體水平可有助于監(jiān)測(cè)疾病的免疫學(xué)活性及指導(dǎo)治療決策。

3 GC的不良反應(yīng)

GC在炎癥、免疫和惡性疾病的治療中非常重要，但是GC的不良反應(yīng)也是與慢性炎癥相關(guān)的醫(yī)源性疾病的最常見原因之一。相關(guān)的前瞻性試驗(yàn)結(jié)果較少，限制了臨床醫(yī)生對(duì)激素不良反應(yīng)發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度的評(píng)估。因此，認(rèn)識(shí)到GC的不良反應(yīng)對(duì)其預(yù)防和管理具有重要的意義。

研究表明，GC沒有鹽皮質(zhì)激素、雄激素或雌激素活性，因此它們的主要副作用來(lái)自下丘腦-垂體-腎上腺功能的抑制和庫(kù)欣綜合征的發(fā)展。GC相關(guān)的不良反應(yīng)與劑量和持續(xù)時(shí)間有關(guān)，GC的作用在不同組織器官及個(gè)體中存在生物利用度的差異，這使得不同種類GC之間的差異和(或)個(gè)體之間的差異可能導(dǎo)致療效和毒性的差異[42]。據(jù)報(bào)道，長(zhǎng)期使用GC，即使在低劑量下，也是許多不良反應(yīng)的重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)既取決于劑量，也取決于持續(xù)時(shí)間，特別是使用GC超過(guò)6月的患者發(fā)生不良反應(yīng)的頻率與激素劑量增加呈線性相關(guān)[43]。在強(qiáng)的松劑量>7.5 mg·d-1時(shí)，青光眼、抑郁癥和血壓升高的頻率增加。此外，強(qiáng)的松劑量大于5 mg·d-1時(shí)，體重增加和鼻出血的頻率增加。然而，即使強(qiáng)的松劑量<5 mg·d-1,患者發(fā)生白內(nèi)障的頻率也明顯增加。此外，短期內(nèi)使用激素，特別是短期內(nèi)使用大劑量激素，也可能與嚴(yán)重的不利影響有關(guān)。一項(xiàng)大型的橫斷面研究[44]顯示，在使用激素30 d內(nèi)，患者敗血癥、靜脈血栓栓塞癥和骨折的發(fā)病率有所上升，然后在隨后的31～90 d有所下降。潑尼松劑量<20 mg·d-1時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)增加。

GC對(duì)許多器官系統(tǒng)有不利影響，GC不良反應(yīng)的范圍包括相對(duì)輕微的皮膚及外觀改變到危及生命的并發(fā)癥(如嚴(yán)重感染)。一些不良反應(yīng)，如骨密度加速降低或白內(nèi)障，可能在早期并不明顯。首先，即使在較低劑量下也能觀察到GC對(duì)皮膚和外觀的不利影響，具體包括皮膚變薄和瘀斑、滿月臉、水牛背、痤瘡、體重增加、多毛、面部紅斑和條紋。據(jù)報(bào)道，使用GC的患者發(fā)生白內(nèi)障的風(fēng)險(xiǎn)取決于劑量和時(shí)間，并且在>10 mg·d-1的強(qiáng)的松劑量或服用超過(guò)1年中更常見[45]。此外，使用GC與各種心血管不良影響有關(guān)，包括液體滯留、動(dòng)脈粥樣硬化疾病和心律失常。這些風(fēng)險(xiǎn)也與劑量有關(guān)，在接受低劑量GC治療的患者中可能很低或不存在[46]。由于高劑量GC可能會(huì)促進(jìn)液體滯留，因此臨床醫(yī)生對(duì)可能存在潛在心臟或腎臟疾病患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用GC。有報(bào)道[47]稱，強(qiáng)的松劑量≥7.5 mg時(shí)與高血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但是具體機(jī)制尚不清楚。也有研究[48]發(fā)現(xiàn)，醫(yī)源性庫(kù)欣綜合征的發(fā)展可能是心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)較高的患者的標(biāo)志，因?yàn)檫@些患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)要高得多。在消化系統(tǒng)方面，GC會(huì)增加不良胃腸道疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，如胃炎、潰瘍形成和消化道出血。在骨骼肌肉系統(tǒng)中，骨質(zhì)疏松癥是最常見的GC副作用。GC可促進(jìn)骨吸收，減少骨骼形成，減少腸鈣吸收，增加腎鈣排泄，可明顯地增加骨質(zhì)流失。因此，隨著年齡的增長(zhǎng)、劑量的增加和GC治療持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)，患者骨折的發(fā)生率隨之增加。然而，即使每天劑量的強(qiáng)的松低至2.5～7.5 mg，骨折的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加[49]。在神經(jīng)精神系統(tǒng)中，GC可能會(huì)誘導(dǎo)精神和認(rèn)知障礙，包括情緒障礙、躁狂癥、抑郁癥、精神病、精神錯(cuò)亂、記憶力缺陷等，這取決于劑量和治療持續(xù)時(shí)間[50]。但在大多數(shù)患者中，這些癥狀是輕度和可逆的。在代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)中，多數(shù)研究更關(guān)注GC誘導(dǎo)的高血糖癥。全身應(yīng)用GC會(huì)導(dǎo)致空腹血糖水平的劑量依賴性升高，并且既往無(wú)糖尿病的患者餐后血糖值更大，但在糖耐量正常的患者中發(fā)生新發(fā)糖尿病的情況并不常見。有研究[51]表明，隨著GC劑量的增加，發(fā)生需要降糖治療的高血糖癥的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加。GC治療期間新發(fā)高血糖癥的風(fēng)險(xiǎn)因素被認(rèn)為與其他患者相同，包括糖尿病家族史、年齡增加、肥胖和妊娠期糖尿病史[52]。GC導(dǎo)致高血糖的機(jī)制是多因素的，包括增加肝糖異生，抑制脂肪組織中的葡萄糖攝取，以及改變受體和受體后功能[53-54]。如前所述，GC具有抗炎及免疫抑制的作用，但也會(huì)導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)增加，并且感染風(fēng)險(xiǎn)與GC劑量直接相關(guān)。長(zhǎng)期低劑量使用GC對(duì)吞噬細(xì)胞功能的影響微乎其微，但隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，適應(yīng)性免疫反應(yīng)可能會(huì)受到一些抑制。一項(xiàng)大型觀察研究[55]發(fā)現(xiàn)，即使在每天 5 mg或更少的劑量下，患者發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)雖小但顯著。此外，可能影響感染風(fēng)險(xiǎn)的患者特異性因素包括潛在疾病、同時(shí)存在的免疫抑制療法，老年患者和功能狀態(tài)較低的患者感染風(fēng)險(xiǎn)也更高[56]。

因此，為了最大限度地避免GC的不利影響，多數(shù)專家建議在實(shí)現(xiàn)治療目標(biāo)所需的最短時(shí)間內(nèi)使用最低劑量的GC，同時(shí)需要控制治療前即存在的合并癥，因?yàn)槭褂眉に貢r(shí)可能會(huì)存在原有疾病進(jìn)展及加重的風(fēng)險(xiǎn)。在使用GC時(shí)應(yīng)評(píng)估和治療的現(xiàn)有疾病[57]包括：糖尿病、控制不佳的高血壓、心力衰竭和周圍性水腫、消化性潰瘍、活動(dòng)性感染、白內(nèi)障或青光眼、骨密度低或骨質(zhì)疏松等。在系統(tǒng)性使用GC進(jìn)行長(zhǎng)期治療之前，臨床醫(yī)生應(yīng)重點(diǎn)考慮的因素包括預(yù)防機(jī)會(huì)性感染和骨質(zhì)疏松癥。更重要的是，應(yīng)對(duì)患者的不良反應(yīng)進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)及隨訪，并對(duì)患者進(jìn)行必要的健康教育和指導(dǎo)。

4 結(jié) 語(yǔ)

自GC發(fā)現(xiàn)的幾十年來(lái)，已被廣泛應(yīng)用于治療各種疾病，多項(xiàng)研究證實(shí)激素可通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮抗炎效應(yīng)及免疫抑制效應(yīng)，腎小球足細(xì)胞可能是這些藥物抗炎和抗蛋白作用的潛在靶點(diǎn)之一，但是有關(guān)激素類藥物在腎臟病的應(yīng)用及確切機(jī)制尚存在一些爭(zhēng)議。雖然GCs具有顯著的治療效果，但GC耐藥比預(yù)期的要普遍得多，不同病例對(duì)治療反應(yīng)的差異限制了其臨床應(yīng)用，評(píng)估患者GC的敏感性對(duì)臨床治療至關(guān)重要，明確患者在健康和疾病狀態(tài)下GR信號(hào)的傳導(dǎo)有助于開發(fā)更安全和更有效的GC療法，并且能夠改善患者激素治療的益處/風(fēng)險(xiǎn)比。同時(shí)，了解GC信號(hào)傳導(dǎo)的潛在分子機(jī)制，可望為臨床開展GC個(gè)體化治療、減少不良反應(yīng)、開發(fā)具有免疫抑制特異性的選擇性GR激動(dòng)劑提供理論依據(jù)和新思路。此外，GC也可能通過(guò)與炎癥細(xì)胞因子的相互作用發(fā)揮促炎作用，這些結(jié)果為GC長(zhǎng)期治療出現(xiàn)的一些不良反應(yīng)提供了潛在的解釋，監(jiān)測(cè)激素相關(guān)不良反應(yīng)對(duì)治療方案的調(diào)整也非常關(guān)鍵?？傊壳癎C應(yīng)用的主要挑戰(zhàn)是患者對(duì)激素反應(yīng)的異質(zhì)性及GC抵抗，這就要求臨床醫(yī)生未來(lái)需要更多地考慮激素治療方案?jìng)€(gè)體化的問(wèn)題，從而使得患者治療效益最大化。