上尿路尿路上皮癌圍手術(shù)期輔助化療的研究進展

許 朋 董傳江

三峽大學第一臨床醫(yī)學院 湖北省宜昌市中心人民醫(yī)院泌尿外科，湖北宜昌 443003

上尿路尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma，UTUC）包括腎盂癌和輸尿管癌，是一種惡性程度較高的腫瘤，占所有尿路上皮癌的5%～10%[1]。UTUC發(fā)病隱匿，大部分患者無任何臨床癥狀，而單純依靠檢查發(fā)現(xiàn)，局部癥狀最常見的為血尿[2]。60%的患者在初次就診時已經(jīng)進展為肌層浸潤性UTUC，約7%的患者合并有遠處轉(zhuǎn)移，預后差，pT2/pT3期的UTUC患者5年特異性生存率＜50%，pT4期＜10%[3]。由于術(shù)前準確評估患者的風險等級可以制訂更合適的治療方案，因此歐洲泌尿外科協(xié)會（European Association of Urology，EAU）將UTUC分為低危與高危，對于高危UTUC患者強烈推薦行根治性腎輸尿管切除（radical nephroureterectomy，RNU），對于低?；颊呖蛇x擇保留腎臟的手術(shù)治療，但單純的手術(shù)治療術(shù)后復發(fā)率高[4]，圍手術(shù)期輔助化療能否改善患者總體生存率（overall survival，OS）尚存在爭議，本文就UTUC圍手術(shù)期輔助化療做一綜述。

1 UTUC術(shù)后全身系統(tǒng)化療

目前UTUC術(shù)后進行全身系統(tǒng)化療（adjuvant chemotherapy，AC）的療效并無確切的結(jié)論。一項基于人群的回顧性研究表明pT3/pT4期和pN+患者行RUN后進行AC的總體生存率降低[5]，而另一項多中心隊列研究表明AC組與觀察組之間的總體生存率無明顯差異（HR=1.14，P=0.268)[6]，這兩項研究得出了相互矛盾的結(jié)論。但2020年歐洲泌尿外科協(xié)會指南表示對于高危UTUC患者術(shù)后強烈推薦進行以鉑類為基礎的系統(tǒng)化療，非鉑類的輔助化療則無明顯獲益，一線化療方案為GC方案(吉西他濱+順鉑）或MVAC方案（甲氨蝶呤+長春新堿+多柔比星+順鉑）[4]，前者耐受性更好。但順鉑腎毒性高[7]，UTUC患者行RNU后腎功能往往下降，一般要求腎小球濾過率達60 ml/min以上才推薦使用，研究證實，有20%～30%的患者難以耐受以鉑類為基礎的化療[8]。既往國內(nèi)外學者也對晚期UTUC患者的化療手段進行一系列嘗試，更多的研究則表明AC能夠給UTUC患者帶來生存獲益[9-10]。但諸多試驗均缺乏前瞻性研究的支持，POUT[11]研究是一項在英國進行的Ⅲ期、開放標簽、前瞻性的隨機對照試驗，該研究共招募了261例行RNU的UTUC患者（化療組132例，對照組129例），結(jié)果顯示化療組與對照組的3年無疾病生存率（disease free survival，DFS）分別為71%和46%，化療組明顯提高DFS（HR=0.45，95%CI：0.30～0.68，P=0.0001)，進一步證明以鉑類為基礎的化療能夠給UTUC患者帶來生存獲益，并補充了UTUC術(shù)后輔助化療前瞻性研究數(shù)據(jù)，未來還需要大量前瞻性數(shù)據(jù)去證實既往回顧性研究的結(jié)論。

2 膀胱灌注化療

UTUC患者在行RNU術(shù)后有20%～69%的患者出現(xiàn)膀胱癌復發(fā)（bladder tumor recurrence，BTR）[12]，腫瘤細胞種植以及區(qū)域癌變兩種假說可以解釋UTUC患者術(shù)后易出現(xiàn)BTR。細胞種植假說認為繼發(fā)的膀胱腫瘤與原發(fā)的UTUC來源于單個祖細胞，UTUC生長或手術(shù)過程中腫瘤細胞脫落種植在膀胱腔內(nèi)導致BTR。而區(qū)域癌變假說則認為UTUC的發(fā)生是多中心、區(qū)域化的，繼發(fā)的膀胱腫瘤與原發(fā)的UTUC來源于不同祖細胞。目前各項研究更加傾向于前種假說，Audenet等[13]研究了上尿路上皮癌與膀胱尿路上皮癌的基因組差異，他們發(fā)現(xiàn)若患者存在兩種腫瘤個人史，無論是上尿路上皮癌還是膀胱尿路上皮癌，原發(fā)性腫瘤與繼發(fā)性腫瘤的基因是克隆相關的。Van等[14]一項系統(tǒng)分析中共納入了8項研究，49例患者的118例腫瘤（55例UTUC，63例BTR），其中UTUC患者與其對應的BTR的基因具有克隆性的比率是94%，此項系統(tǒng)評價表明大多數(shù)UTUC患者與其對應的BTR基因極大可能具有克隆相關性，進一步證實了腫瘤的種植機制。

2.1 灌注時間的選擇

由于手術(shù)操作后腫瘤細胞的植入或殘留，術(shù)后即刻膀胱灌注預防膀胱腫瘤復發(fā)的療效似乎最佳，但術(shù)后灌注時機的選擇尚未有明確規(guī)定，EAU推薦RNU術(shù)后行單次膀胱灌注化療，但并未指出何時進行灌注化療。近期Nadler等[15]一項回顧性研究表示術(shù)中切除及縫合膀胱袖帶后膀胱內(nèi)灌注絲裂霉素C（mitomycin C，MMC）是安全可行的，這種方法可降低BTR。為探討膀胱灌注時機對RNU術(shù)后BTR的影響，Noenning[16]嘗試在膀胱袖帶切除前灌注MMC與術(shù)后24～27 h灌注MMC進行比較，術(shù)后隨訪1年膀胱腫瘤復發(fā)率分別為16%和33%（P=0.09）。術(shù)中接受MMC灌注治療的患者術(shù)后第1年的BTR率顯著降低（HR=0.113，95%CI：0.28～0.63，P ＜ 0.01）。而黃雪強等[17]的一項研究共納入了77例輸尿管尿路上皮癌患者，研究結(jié)果為術(shù)后24 h內(nèi)灌注組與術(shù)后2周灌注組的復發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學意義（18.2%與21.8%，P ＞ 0.05）。Wu等[18]的一項系統(tǒng)性評價中指出RNU術(shù)后膀胱灌注可以預防BTR的發(fā)生，并指出術(shù)后即刻膀胱灌注（24 h內(nèi)）較術(shù)后48 h或2周膀胱灌注更好的預防BTR。RNU術(shù)后膀胱腫瘤復發(fā)與上尿路腫瘤細胞脫落種植有密切關系，如果在RUN術(shù)后立即進行灌注化療，則腫瘤細胞的播種和植入將受到抑制，基于此概念，在不考慮盆腔滲漏風險的情況下，更早進行膀胱內(nèi)灌注化療可能有益于進一步降低BTR。

2.2 灌注次數(shù)選擇

O’Brien等[19]發(fā)現(xiàn)，在一項284例患者的前瞻性隨機非盲試驗中，術(shù)后單次膀胱灌注MMC降低了RNU后第一年內(nèi)BTR的風險，絕對風險降低11%，相對風險降低40%。近年來，大量的研究均肯定了RNU術(shù)后單次膀胱灌注的重要性，來自Cochrance Database的最高級別證據(jù)支持在RNU術(shù)后進行單劑量膀胱灌注化療[20]，一項前瞻性隨機Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示膀胱內(nèi)單次灌注吡柔比星減少了RUN術(shù)后的BTR，但仍需要進行Ⅲ期大規(guī)模、多中心研究來證實這些研究結(jié)果[21]。針對多次灌注的證據(jù)還不多，目前需要大量臨床研究來驗證多次灌注的療效。Harraz等[22]前瞻性隨機對照試驗研究中共分析38例單次灌注（single instillation group，SIC）和36例多次灌注（multiple instillation group，MIC）患者，結(jié)果表明MIC組較SIC組BTR發(fā)生率高（25% vs.13%），差異無統(tǒng)計學意義（P=0.08)。而在Huang等[23]的多中心研究中結(jié)果顯示，與未灌注組比較，灌注組BTR發(fā)生率顯著減低，尤其是MIC組（13.1% vs. 25.4% vs. 41.5%，P=0.001），并且該項研究提出灌注方案被確定為無復發(fā)生存率的獨立預測因子。雖然單次灌注化療及多次灌注化療都能有效預防膀胱癌的復發(fā)，目前臨床治療上采取何種灌注方案并無統(tǒng)一規(guī)定，尚需要高質(zhì)量的循證醫(yī)學證據(jù)研究單次與多次的療效。

3 新輔助化療

由于UTUC發(fā)病率低，目前UTUC的術(shù)前新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）方案開展仍受限，其主要沿用膀胱癌的經(jīng)驗。Martini等[24]的一項回顧性研究中表明術(shù)前評估為肌層浸潤性膀胱癌的患者進行NAC可實現(xiàn)病理完全緩解并提高患者OS，在此研究的基礎上他們又進行了另一回顧性研究[25]，此項研究顯示高級別UTUC患者接受NAC同樣可提高患者OS，并且說明病理降期是NAC未來發(fā)展的方向。但基于目前研究發(fā)現(xiàn)，UTUC患者行RNU后腎功能降低的現(xiàn)象影響了以鉑類為基礎的術(shù)后化療的實施，因此NAC越來越被重視。Hamaya等[26]的一項多中心回顧性研究顯示NAC組較對照組（僅行RNU）明顯改善了腫瘤結(jié)局，該項研究結(jié)果與最近的一項薈萃分析一致，Leow等[27]的薈萃分析表明與僅行RNU相比，術(shù)前行NAC的患者具有良好的病理降期和病理緩解率(病理完全緩解率為11%，病理部分緩解率為43%)，以及提高OS（HR=0.44，95%CI：0.32～0.59，P＜ 0.001）和CSS的特點（HR=0.38，95%CI：0.24～0.61，P＜ 0.001）。

NAC給腎功能限制患者帶來新的希望，術(shù)前NAC能夠提高高危UTUC患者的生存率，病理降期為一些晚期UTUC患者提供了手術(shù)機會，但由于目前術(shù)前腫瘤分級較為困難，對于分級較低的UTUC患者行NAC存在過度治療的現(xiàn)象，對于分期較晚的UTUC患者可能因NAC延誤了手術(shù)最佳時機，如何準確評估UTUC患者從NAC中獲益是目前要解決的問題。

4 小結(jié)

總之，UTUC是一種惡性程度較高的腫瘤，手術(shù)治療仍是其主要治療方案，以鉑類為基礎的化療對于晚期UTUC患者值得推薦。對于術(shù)后腎功能不全患者，系統(tǒng)化療帶來的嚴重腎毒性不可忽視，NAC是可考慮的治療方案。UTUC術(shù)后進行單次膀胱灌注化療的療效基本得到證實，采用何種灌注方案預防BTR療效更加值得進一步研究，因此泌尿外科臨床醫(yī)師在進行臨床診療的過程中， 應針對患者病情進行綜合分析， 制訂個體化診療方案，以獲得更大臨床效益。