經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后器械相關(guān)血栓的診斷治療研究進(jìn)展

羅乾友 莫麗莉 楊欽宇 潘竟 王章蘭 李偉 曾安寧

心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF)是世界范圍內(nèi)最常見的成人心律失常，如不治療，發(fā)生腦血管和全身血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)將增加4～5倍[1]。AF在不同年齡段的患病率不同，隨年齡增長，患病率逐年增加[2]。AF的主要危害是在左心耳處易形成血栓，并易脫落導(dǎo)致心原性腦卒中或系統(tǒng)性血栓栓塞。大量文獻(xiàn)資料表明，非瓣膜性心房顫動(dòng)(non-valvular atrial fibrillation，NVAF)患者的血栓90%以上來源于左心耳[3-4]。目前，對于NVAF患者(CHA2DS2-VASc評分≥2分)采取藥物抗凝是防止卒中發(fā)生的主要治療策略，但由于有出血風(fēng)險(xiǎn)增加、患者依從性差、藥物之間相互作用及經(jīng)濟(jì)問題，大多數(shù)患者不能長期堅(jiān)持抗凝。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)不斷實(shí)踐和研發(fā)設(shè)備逐步完善，經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)(percutaneous closure of left atrial appendage，PCLAA)已成為NVAF患者的一種安全有效的非藥物治療選擇[5]，其安全性和有效性已在多個(gè)注冊研究中得到充分證實(shí)[6-7]，并被多個(gè)國際指南推薦用于預(yù)防AF卒中的治療[1， 8-9]。然而近年來，隨著對PCLAA不斷深入研究，其術(shù)后并發(fā)癥(如心包積液、心臟壓塞、封堵器脫落和封堵器殘余漏等)越來越受關(guān)注，特別是PCLAA術(shù)后器械相關(guān)血栓(device-related thrombus，DRT)的發(fā)生已成為臨床實(shí)踐中的焦點(diǎn)問題之一，DRT的發(fā)生會導(dǎo)致PCLAA術(shù)后的卒中風(fēng)險(xiǎn)增加3倍以上[10]。有關(guān)PCLAA術(shù)后DRT的診斷治療尚存較大爭議，還未形成統(tǒng)一的臨床診療指南，故本文擬針對DRT的發(fā)病率、形成機(jī)制和診療進(jìn)展作一綜述。

1 DRT的定義和患病率

DRT是指醫(yī)學(xué)影像檢查所發(fā)現(xiàn)的附著在植入人體內(nèi)的醫(yī)學(xué)器械上的血栓，不包括圍術(shù)期器械血栓事件及器械內(nèi)部的血栓。本文特指左心耳封堵器植入術(shù)后在其表面形成的血栓以及因其植入而引起其他部位的血栓。

DRT是PCLAA術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道其患病率為2.8%～17.6%[11-13]。在國外較大樣本試驗(yàn)研究中，PROTECT-AF研究中DRT的患病率為4.2%，EWOLUTION研究(n=835)2年的隨訪結(jié)果顯示DRT的患病率為4.1%[14]。在國內(nèi)，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科的一項(xiàng)單中心回顧性觀察研究也報(bào)道了術(shù)后早期(60 d)總體DRT的患病率為3.6%[15]。2018年，1篇納入了10 154例PCLAA患者的薈萃分析顯示，DRT的患病率為3.8%[16]。2019年，Asmarats等[17]的研究顯示DRT的患病率為3.3%(n=1 197)。2021年，Simard等[13]匯總分析了37個(gè)中心的711例行PCLAA的AF患者的術(shù)后隨訪資料，顯示DRT的患病率為2.8%。簡而言之，現(xiàn)有資料顯示DRT在大樣本試驗(yàn)中的患病率是比較低的，只是在小樣本(n<50)的試驗(yàn)研究中比較高，Plicht等[12]曾報(bào)道DRT的發(fā)病率高達(dá)17.6%。DRT患病率的研究報(bào)道高低不一，可能與以下因素有關(guān)：(1)大多數(shù)試驗(yàn)研究的樣本量較??；(2)超聲醫(yī)生的技術(shù)水平；(3)目前尚未形成統(tǒng)一的DRT影像學(xué)診斷共識或指南；(4)患者術(shù)后是否規(guī)律服用抗凝藥物；(5)隨訪經(jīng)食道超聲(transesophageal echocardiography，TEE)的頻率、完整性和解釋。

目前，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道DRT的平均患病率為3.4%[16]，這看上去確實(shí)是比較小的一個(gè)概率(P<0.05)，但有研究報(bào)道DRT的形成可能會導(dǎo)致卒中風(fēng)險(xiǎn)增加3倍以上[10]，這使得心臟介入醫(yī)生和器械研發(fā)人員不得不去關(guān)注DRT的發(fā)生，并且必須采取相應(yīng)措施來預(yù)防或減少DRT的發(fā)生。最新研究顯示，使用新一代的Watchman FLX封堵器的DRT患病率為1.75%[18]，這提示隨著設(shè)備技術(shù)不斷改良，PCLAA會讓更多的AF患者得到更好的臨床獲益。

2 DRT的形成機(jī)制

關(guān)于DRT的形成機(jī)制還沒有明確統(tǒng)一的定論，封堵器械植入后器械表面的內(nèi)皮化進(jìn)程及凝血系統(tǒng)反應(yīng)性激活是目前DRT形成機(jī)制中比較具有可信度的研究結(jié)論。

一些學(xué)者使用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察不同左心耳封堵器表面的內(nèi)皮化進(jìn)程。Schwart等[19]使用Watchman封堵器植入犬模型的左心耳3 d后，封堵器心房面即開始出現(xiàn)纖維樣蛋白膜的附著；45 d后，心內(nèi)膜完全覆蓋封堵器所有暴露的表面，并與左心房表面相連續(xù)；90 d后，新生的內(nèi)皮組織和纖維結(jié)締組織膜完全覆蓋封堵器表面。Bass等[20]在犬模型中使用ACP封堵器進(jìn)行封堵，封堵器在植入后90 d即被新生組織內(nèi)膜覆蓋。與上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果相似，國產(chǎn)LAmbre封堵器植入犬模型的左心耳1個(gè)月后表面形成內(nèi)膜組織，3個(gè)月后則完全內(nèi)膜化[21]。Tang等[22]研發(fā)的LACbes封堵器在犬模型中實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，植入后4個(gè)月內(nèi)封堵器左心房盤面達(dá)到內(nèi)皮化。因?yàn)槿愖笮亩慕馄式Y(jié)構(gòu)與人類大致相似，故以上4種不同封堵器實(shí)驗(yàn)?zāi)茉谝欢ǔ潭壬戏从匙笮亩舛缕髟谌梭w的內(nèi)皮化過程。綜合動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，不同類型封堵器裝置在植入后90 d可達(dá)內(nèi)皮化，這與臨床上推薦的PCLAA術(shù)后進(jìn)行抗栓治療的空窗期相吻合。但需要闡明的是，以上數(shù)據(jù)均是統(tǒng)計(jì)平均值，且存在患者個(gè)體差異，同時(shí)受封堵器植入后形態(tài)大小、位置等因素的影響，封堵器的內(nèi)皮化所需時(shí)間可能會有所差別。因此，PCLAA術(shù)后的患者需要根據(jù)臨床實(shí)際制定個(gè)體化方案來預(yù)防DRT的發(fā)生。

DRT形成的另一機(jī)制可能與凝血系統(tǒng)反應(yīng)性激活相關(guān)。目前，左心耳封堵器主要材料是由鎳鈦合金和聚酯纖維覆膜組成[23]，對于AF患者，封堵器無疑是異物，在其植入左心耳后內(nèi)皮化過程中會伴隨著體內(nèi)凝血系統(tǒng)反應(yīng)性激活。Rodés-Cabau等[24]檢測了43例患者PCLAA術(shù)后的凝血功能變化，結(jié)果顯示PCLAA與凝血系統(tǒng)的顯著激活有關(guān)，凝血活化的標(biāo)志物凝血酶原片段1+2和凝血酶原Ⅲ水平在術(shù)后7 d達(dá)到峰值，并在第30天部分恢復(fù)到基線水平，而在PCLAA術(shù)后180 d，仍能檢測到凝血激活的標(biāo)記物有輕微的增加。這提示了PCLAA術(shù)后患者存在著凝血系統(tǒng)短暫性激活，需要采取藥物抗凝措施來預(yù)防DRT的發(fā)生。但該研究樣本量較小且也只關(guān)注了血液指標(biāo)、未設(shè)計(jì)試驗(yàn)對照組，對于器械植入術(shù)后能否用相關(guān)凝血物質(zhì)的檢測來預(yù)測DRT的形成，未來還需更多的大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)來支持這一結(jié)論。

3 DRT的診斷

目前臨床上DRT的診斷是通過影像學(xué)來實(shí)現(xiàn)的，臨床常用的影像學(xué)隨訪方式有TEE和心臟計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)兩種。在臨床實(shí)踐中通常把TEE作為PCLAA術(shù)后首選的影像學(xué)隨訪方式，只有當(dāng)TEE不可用或存在禁忌證時(shí)才考慮CT作為隨訪備選方案[25-26]。不過，對于PCLAA術(shù)后何時(shí)進(jìn)行影像學(xué)評估尚無共識，Glikson等[4]建議術(shù)后6～12周使用TEE或CT對有無DRT進(jìn)行評估，而最新影像學(xué)隨訪研究數(shù)據(jù)顯示大多數(shù)(64%)DRT在PCLAA術(shù)后180 d確診，并隨著隨訪頻率增加DRT的確診率也在增加[13]。這提示影像隨訪醫(yī)師在PCLAA術(shù)后6個(gè)月內(nèi)應(yīng)對患者進(jìn)行多次隨訪。

TEE隨訪診斷DRT的標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)臨床上主要參照PROTECT-AF研究[27]提出的在TEE下DRT的表現(xiàn)特征：(1)器械左心房面存在高密度回聲；(2)成像偽影不能解釋；(3)與正常愈合或器械影像表現(xiàn)不一致；(4)在TEE的多個(gè)平面可見；(5)與器械相連接。除此以外，在隨訪期間要特別注意區(qū)分組織的“生理”生長和血栓的“病理”形成，器械上的生理組織覆蓋層僅由薄薄的組織層組成，任何增厚或突出的部位應(yīng)視為病理發(fā)現(xiàn)[28]。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，血栓形成的首選部位通常是裝置周圍的小間隙、壁龕或未覆蓋的肺葉、具有低血流量和突出的裝置結(jié)構(gòu)[16， 29]，如螺釘[30]。這提示超聲醫(yī)生在隨訪期間應(yīng)著重關(guān)注這些地方，以便及早診斷DRT和盡早開啟或加強(qiáng)抗凝治療。

對于一些無法耐受、有禁忌證或拒絕TEE檢查的患者，CT也可作為PCLAA術(shù)后影像學(xué)隨訪的備選方案。DRT在CT中表現(xiàn)特征為封堵器心房面出現(xiàn)造影劑的充盈缺損征象。2019年，Korsholm等[31]回顧了在丹麥奧胡斯大學(xué)醫(yī)院進(jìn)行左心耳閉塞的301例患者的CT影像表現(xiàn)。以TEE為參考標(biāo)準(zhǔn)，將封堵器心房面的CT影像表現(xiàn)按衰減度增厚(hypoattenuated thickening，HAT)分為低等級HAT和高等級HAT，并定義了DRT的CT影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：(1)封堵器心房面出現(xiàn)層狀的HAT且厚度大于3 mm；(2)封堵器心房面帶有蒂或不規(guī)則；當(dāng)CT影像表現(xiàn)低等級HAT時(shí)，可能提示封堵器表面正在進(jìn)行良性、平穩(wěn)的內(nèi)皮化過程[32]。同時(shí)得到CT在檢測DRT方面似乎與TEE一樣好的結(jié)論。然而，Cochet等[26]分析了117例PCLAA術(shù)后患者的CT影像，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有19例(16%)可能存在DRT，隨后TEE檢測確認(rèn)了其中5例，另外14例由于封堵器表面回聲厚度<1 mm被認(rèn)為是封堵器表面的內(nèi)皮化組織。這與Korsholm等[31]得出的結(jié)論不大相符。因此，CT和TEE對DRT檢出的特異性和敏感性以及兩者之間的優(yōu)劣性仍需更多臨床數(shù)據(jù)和專門設(shè)計(jì)的“頭對頭”研究進(jìn)行比對。另外，由于對比劑腎病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，對于有嚴(yán)重腎功能不全的患者不建議采用CT隨訪。

4 DRT的治療

由于DRT的存在與卒中風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)，在確診后應(yīng)立即開展治療。目前，DRT發(fā)生后的抗栓治療還沒有統(tǒng)一的方案，對于術(shù)后采用抗血小板治療的患者應(yīng)換用或加用抗凝藥物治療。關(guān)于DRT藥物治療的數(shù)據(jù)有限，最常用的治療方法包括低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)和口服抗凝劑(oral anticoagulants，OAC)。Lempereur等[16]對30項(xiàng)關(guān)于DRT的研究進(jìn)行薈萃分析并對治療策略進(jìn)行了總結(jié)，其中45.5%的患者采用LMWH平均治療2周，36.4%的患者采用口服華法林平均治療3個(gè)月。隨訪TEE顯示，采用LMWH治療的患者DRT獲得100%溶解，采用華法林治療的患者89.5%的DRT溶解。此外，對于腎功能不全不適合應(yīng)用LMWH的患者可選擇靜脈注射肝素以達(dá)到溶解DRT的目的。盡管缺乏臨床數(shù)據(jù)支持，一些個(gè)案和小樣本研究報(bào)道顯示新型口服抗凝藥(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOAC)阿哌沙班(小劑量)和達(dá)比加群可有效治療DRT[33-36]，但數(shù)據(jù)有限，尚不能支持循證醫(yī)學(xué)的檢驗(yàn)，需后期更多相關(guān)研究數(shù)據(jù)論證。Saw等[37]總結(jié)了目前DRT的治療策略，建議首先推薦華法林治療8～12周，維持INR在2.0～3.0；對于已經(jīng)在服用華法林的患者，建議維持INR在2.5～3.5；也可推薦最大耐受劑量的NOAC治療8～12周，優(yōu)先選擇阿哌沙班、利伐沙班，避免使用達(dá)比加群；在檢測到DRT后必須進(jìn)行密切的TEE隨訪：建議在初始治療2周后進(jìn)行LMHW治療的隨訪TEE，否則在開始使用其他抗凝藥物治療8～12個(gè)月后進(jìn)行隨訪TEE。在確認(rèn)血栓消退后，需要繼續(xù)隨訪，因?yàn)檠ㄐ纬煽稍诖_認(rèn)血栓消退后14個(gè)月內(nèi)再次出現(xiàn)[17， 37]。如果抗凝治療仍然無效，或DRT存在時(shí)出現(xiàn)復(fù)發(fā)性栓塞，或血栓非常大，則應(yīng)考慮手術(shù)清除血栓[38]。

5 小結(jié)

綜上所述，經(jīng)皮PCLAA術(shù)后DRT的平均總體發(fā)病率較低，但DRT一旦形成會使行PCLAA的患者缺血卒中風(fēng)險(xiǎn)增加3倍以上，而在老年患者風(fēng)險(xiǎn)會更大，因此術(shù)后患者應(yīng)積極進(jìn)行TEE或CT隨訪，這有助于DRT的盡早發(fā)現(xiàn)和治療。對于隨訪發(fā)現(xiàn)DRT的患者應(yīng)當(dāng)立即重啟或延長抗凝治療。目前對于DRT的形成機(jī)制中凝血系統(tǒng)反應(yīng)性激活的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)比較少，需更多大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)來支持這一結(jié)論。CT在PCLAA術(shù)后隨訪中的應(yīng)用正逐步展開，相信隨著經(jīng)驗(yàn)不斷積累，CT在檢測診斷DRT時(shí)會與TEE一樣適用。未來，可以重點(diǎn)研究DRT的形成機(jī)制，從源頭上解決PCLAA術(shù)后患者DRT的形成，提高PCLAA的臨床獲益。

利益沖突：無