GLP-1 受體激動(dòng)劑治療肥胖的研究進(jìn)展

楊婷 張?jiān)旅?趙浩杰 關(guān)聰會(huì)，2

1. 蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2. 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000

我國(guó)在過(guò)去的幾十年里經(jīng)濟(jì)文化迅猛發(fā)展，各個(gè)年齡段的人超重肥胖率均逐年攀升，現(xiàn)已成為全球肥胖人數(shù)最多的國(guó)家。肥胖作為一種慢性代謝性疾病，會(huì)逐漸導(dǎo)致人體各個(gè)系統(tǒng)功能失調(diào)，從而引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，例如高血壓、糖尿病、各種心血管疾病、骨關(guān)節(jié)病及呼吸系統(tǒng)疾病等。治療這些疾病需要從根本上改善肥胖，而我國(guó)治療肥胖的方式主要是采取生活方式干預(yù)與藥物和手術(shù)治療聯(lián)合的方法。其中生活方式的干預(yù)易受人為因素的干擾，導(dǎo)致效果不佳。手術(shù)治療效果短暫，且有術(shù)前禁忌證和術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，并不是最佳的治療方式，更重要的是我國(guó)減重藥物有限，目前上市的只有奧利司他一種，用藥局限性很大［1］。近年來(lái)，隨著腸促胰素類(lèi)藥物的不斷上市，為肥胖患者帶來(lái)了希望。腸促胰素類(lèi)藥物主要包括胰高血糖素樣肽-1 受體刺激劑（glucagon-like peptide 1 receptor agonists，GLP-1RA）和二肽基肽酶-4 抑制劑（dipeptidyl peptidase-Ⅳ inhibitor，DPP-4），其中 GLP-1RA 具有延緩胃排空、抑制食欲并降低體重的特點(diǎn)，已廣泛應(yīng)用于2 型糖尿病的治療。本文通過(guò)對(duì)GLP-1RA 治療肥胖的進(jìn)展展開(kāi)綜述，為其治療肥胖提供依據(jù)。

1 肥胖及其現(xiàn)階段治療方法

1.1 肥胖的現(xiàn)狀 肥胖是指可損害健康的明顯超重或過(guò)量的脂肪累積?；邶嫶蟮娜丝诨鶖?shù)，中國(guó)和印度曾在2015 年一度成為全球成人肥胖人口最多的國(guó)家，全球數(shù)百萬(wàn)人的死因與高BMI 息息相關(guān)；中國(guó)居民的超重和肥胖比率在近20 年呈顯著增長(zhǎng)，居全球首位。中國(guó)成年居民超重肥胖率超50%，青少年超重肥胖率占19%，城鄉(xiāng)各年齡組居民超重肥胖率繼續(xù)上升［2］。

超重和肥胖與多種慢性非傳染性疾病之間聯(lián)系緊密，是我國(guó)第6 大致死危險(xiǎn)因素［3］，因此，解決肥胖問(wèn)題可以為中國(guó)人的群體健康減少相關(guān)疾病的負(fù)擔(dān)。

1.2 現(xiàn)階段肥胖的療法

1.2.1 飲食療法。通過(guò)控制熱能的攝入量實(shí)現(xiàn)有效減肥。不同人群適合的減肥方法主要分為：①輕斷食：也叫間歇性斷食，對(duì)于降低體重及維持減重效果良好；②限制能量飲食：在充分供給機(jī)體各大營(yíng)養(yǎng)素基礎(chǔ)上，合理減少脂肪和碳水化合物攝入量，也就是平時(shí)所謂節(jié)食但不是饑餓療法；③生酮飲食：?jiǎn)?dòng)機(jī)體生成酮體功能的模式，將代謝主要燃料以碳水化合物為主而轉(zhuǎn)換成脂肪分解供能的飲食，用極少量碳水化合物飲食來(lái)保障代謝穩(wěn)定。在這種情況下，不免會(huì)引起低血糖、酮癥酸中毒等異常代謝。因此，飲食療法必須在醫(yī)生和營(yíng)養(yǎng)師的指導(dǎo)和密切監(jiān)測(cè)下完成［4］。

1.2.2 運(yùn)動(dòng)療法。是通過(guò)行動(dòng)使人體對(duì)熱量的吸收、釋放呈平衡或負(fù)平衡狀態(tài)，從而達(dá)到減少脂肪，降低體重的目的。在肥胖患者選擇正確的運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目的基礎(chǔ)上，必須要有足夠的運(yùn)動(dòng)量并持之以恒，才能產(chǎn)生有益的作用并減輕肥胖患者的體重，輕微而短暫的運(yùn)動(dòng)對(duì)肥胖患者不能達(dá)到治療的目的。目前認(rèn)為，飲食控制及合適的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度是在選擇藥物治療肥胖之前的首選治療方案，但仍存在一些問(wèn)題，比如說(shuō)實(shí)際完成度不高，難以克服自身懶惰性，效果較差。

1.2.3 手術(shù)治療。手術(shù)減肥主要見(jiàn)于一些通過(guò)干預(yù)生活方式以及口服藥物減肥效果欠佳的患者。常見(jiàn)的手術(shù)治療有抽脂手術(shù)、縮胃手術(shù)。雖然手術(shù)可以治療肥胖，但手術(shù)有一定的副作用。如縮胃手術(shù)，會(huì)引起術(shù)后一些營(yíng)養(yǎng)素的吸收障礙，并且也容易引起疤痕的形成而常常會(huì)覺(jué)得胃部飽脹不適。抽脂手術(shù)會(huì)引起脂肪液化等不良反應(yīng)［5］。

1.2.4 藥物療法。肥胖的治療除以上療法外，藥物治療可作為肥胖治療的一種輔助手段。目前常用的減肥藥主要有以下幾類(lèi)：①食欲抑制劑：腎上腺素能受體激動(dòng)劑及同時(shí)影響去甲腎上腺素（NA）、5-羥色胺（5-HT）類(lèi)藥物、瘦素、Leptin（瘦蛋白）等中樞食欲抑制劑，通過(guò)作用于下丘腦體重調(diào)節(jié)中樞，抑制食欲，增加耗能等途徑，調(diào)節(jié)機(jī)體脂肪堆積。但此藥可引起依賴(lài)性，還可導(dǎo)致劑量相關(guān)性血壓升高和心率加快，只推薦短期用藥，不宜作為肥胖長(zhǎng)期治療藥。②腸道吸收抑制劑：此類(lèi)藥物通過(guò)刺激腸胃的不斷蠕動(dòng)，減少食物在體內(nèi)停留的時(shí)間，阻斷甘油三酯降解為腸道可吸收的脂肪酸和3-磷酸甘油，在未被吸收之前隨糞便排出體外，達(dá)到長(zhǎng)期減肥的作用。常見(jiàn)藥物有脂肪酶抑制劑、葡萄糖苷酶抑制劑，蘇-氯檸檬酸及其衍生物等［6］，不同的制劑有著不同的副作用，在服用此類(lèi)藥物時(shí)，部分患者還應(yīng)補(bǔ)充脂溶性維生素，個(gè)別患者還可引起低血糖反應(yīng)。③導(dǎo)致代謝亢進(jìn)的激素和藥物：甲狀腺激素增強(qiáng)能量代謝，減輕體重，但加速了蛋白質(zhì)的分解可能引起肌病、骨軟化等；生長(zhǎng)激素通過(guò)增加激素敏感性脂肪酶直接影響脂肪組織的代謝，但以減肥為目的而大量給予激素是不恰當(dāng)?shù)?。此外，作用于特定靶點(diǎn)受體的肥胖基因產(chǎn)品作為新型肥胖治療藥物也在不斷研究中。從理論上講長(zhǎng)期使用必然會(huì)造成身體的不良反應(yīng)，因此使用藥物治療應(yīng)仔細(xì)選擇。

2000 年奧利司他在我國(guó)上市，有60，120mg 兩種劑型，2005 年60mg 轉(zhuǎn)換為非處方型。GLP-1RA 藥物的問(wèn)世，為減重藥物市場(chǎng)帶來(lái)了新的發(fā)展前景，如2012年上市的5-羥色胺2C 受體激動(dòng)劑氯卡色林和復(fù)方減肥藥Qsymia（含有苯丁胺和托吡酯的緩釋劑），以及2014 年上市的利拉魯肽，在我國(guó)藥品說(shuō)明書(shū)中，雖然利拉魯肽并未獲批用于減肥，但在2020 年7 月10 日廣東省藥學(xué)會(huì)發(fā)布的最新版《超說(shuō)明書(shū)用藥目錄（2020年版）》中，已包含利拉魯肽用于超重／肥胖治療的描述：用于治療BMI>25kg/m2合并至少一項(xiàng)肥胖并發(fā)癥的患者，或BMI>30kg/m2的單純肥胖患者，其作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，抑制食欲，延緩胃排空，開(kāi)始用于糖尿病的治療，后來(lái)發(fā)現(xiàn)具有顯著的減重作用。還有正在研發(fā)的減肥藥如2021 年的索馬魯肽均有很好的減重效果。我國(guó)目前減重藥物有限，要推動(dòng)我國(guó)肥胖領(lǐng)域的學(xué)科發(fā)展，還需要學(xué)術(shù)界與全社會(huì)的長(zhǎng)期共同努力。肥胖是需要長(zhǎng)期管理的慢性疾病，肥胖的診斷和治療已經(jīng)從單純關(guān)注體重，轉(zhuǎn)變?yōu)楦嗟年P(guān)注并發(fā)癥。雖然從全球流行病學(xué)來(lái)看，肥胖癥的患者在不斷增加，但減重藥相對(duì)減少，隨著對(duì)肥胖認(rèn)識(shí)的不斷加深和研究的不斷深入，新的藥物作用靶點(diǎn)會(huì)越來(lái)越多，新的減重藥物也會(huì)不斷涌現(xiàn)［7］。

2 GLP-1RA 的發(fā)展過(guò)程

GLP-1RA 的臨床應(yīng)用研究開(kāi)始于上個(gè)世紀(jì)。1930年，腸促胰素被首次定義。到了1964 年，Elrick 等人發(fā)現(xiàn)“腸促胰素效應(yīng)”即在血糖變化相同的水平下口服葡萄糖相比靜脈注射方式會(huì)引起更多的胰島素分泌［7］。1970 年初，胰高血糖素樣肽（glucagon-like peptide，GLP）作為第一種腸促激素被列出；1985 年，GLP-1 順利被發(fā)現(xiàn)；1986 年，Drucker 和 Orskov 確定了 GLP-1 的本質(zhì)［8］，即GLP-1 是一種由腸道中L 細(xì)胞分泌的天然多肽類(lèi)激素，其主要以葡萄糖依賴(lài)性的方式促進(jìn)胰島素生成和分泌，還可抑制胰高血糖素合成和分泌及胃腸蠕動(dòng)，延緩胃排空［4］。在生理狀態(tài)下，GLP-1 在血液循環(huán)中僅能存活1～2 min，隨后會(huì)被DPP-4 分解而失去活性。GLP-1RA 是GLP-1 結(jié)構(gòu)改造后的產(chǎn)物，既發(fā)揮了GLP-1 的藥理功能，又可以防止其被DPP-4（二肽基肽酶-4 抑制劑）快速水解，從而延長(zhǎng)藥物的半衰期［4］。

2005 年首個(gè)GLP-1RA 獲批上市。在此后的十年間，不同的GLP-1RA 分批上市，例如利拉魯肽、艾塞那肽、度拉糖肽、利司那肽等。依據(jù)分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)這些GLP-1RA 可被分為兩大類(lèi)：第一類(lèi)是氨基酸序列與人GLP-1 同源性較低的exendin-4 結(jié)構(gòu)（一種長(zhǎng)效類(lèi)胰高血糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑）。如通過(guò)人工合成的艾塞那肽和利司那肽；第二類(lèi)是通過(guò)對(duì)人GLP-1 分子結(jié)構(gòu)局部修飾加工而成的GLP-1 結(jié)構(gòu)。其氨基酸序列與人GLP-1 同源性較高，如利拉魯肽。GLP-1RA 可分為短效、長(zhǎng)效及超長(zhǎng)效制劑三類(lèi)。短效藥劑包含利司那肽、艾塞那肽、貝那魯肽等；長(zhǎng)效藥劑包括利拉魯肽，超長(zhǎng)效劑型包括度拉糖肽、艾塞那肽制劑及聚乙二醇洛塞那肽。這些制劑在臨床上降低血糖，減輕體重，降低血壓，調(diào)節(jié)血脂以及保護(hù)心血管具有重要作用［9］。

3 GLP-1RA 的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

3.1 用于肥胖的2 型糖尿病患者 GLP-1RA 單獨(dú)應(yīng)用臨床試驗(yàn)顯示，GLP-1RA 受體激動(dòng)劑治療30 周，可顯著降低2 型糖尿病患者糖化血紅蛋白（HbAlc）水平、體重以及空腹血糖和餐后血糖。比較GLP-1RA 與甘精胰島素的研究顯示，兩組HbAlc 降幅相似，但前者餐后血糖控制更加平穩(wěn)、波動(dòng)小；同時(shí)，GLP-1 受體激動(dòng)劑減重作用從治療的開(kāi)始就顯現(xiàn)。第2 周就與甘精胰島素組出現(xiàn)顯著差別且隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，減重作用愈加明顯，第26 周兩組平均體重相差接近6kg。研究顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑治療3 年，84%的患者體重下降，接近70%的患者獲得了減重與HbAlc 降低的雙重臨床益處［10］。

GLP-1 受體激動(dòng)劑與降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用。a.聯(lián)合胰島素：利司那肽是中國(guó)目前唯一擁有基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合適應(yīng)證的GLP-1 受體激動(dòng)劑，通過(guò)刺激胰島素釋放，延緩胃排空，抑制餐后胰高血糖素控制血糖，并具有β 細(xì)胞保護(hù)作用；基礎(chǔ)胰島素通過(guò)減少肝臟糖異生，減少糖原分解，降低肝臟葡萄糖從而控制餐后血糖。兩者聯(lián)合應(yīng)用，機(jī)制互補(bǔ)可進(jìn)一步優(yōu)化血糖控制，減少基礎(chǔ)胰島素的用量以及胰島素導(dǎo)致的體重增加。二者聯(lián)用時(shí)應(yīng)加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)，并根據(jù)患者的HbAlc 水平及時(shí)調(diào)整胰島素的用量［11］。b.聯(lián)合二甲雙胍：艾塞那肽是一種人工合成的GLP-1 受體激動(dòng)劑，能夠使胰島β 細(xì)胞再生修復(fù)，同時(shí)該藥物可通過(guò)增加胰島素分泌，減少胰高血糖素分泌的方法，有效降低患者血糖水平。而二甲雙胍能夠提高周?chē)M織對(duì)胰島素的敏感性，對(duì)降低血液中的葡萄糖和胰島素水平有顯著效能，并能一定程度上減輕患者的體重，但該藥物無(wú)法從根本上治療患者胰島β 細(xì)胞的衰竭癥狀。二者聯(lián)合應(yīng)用優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，可進(jìn)一步降低FPG 和HbA1c，改善胰島β 細(xì)胞功能和IR，降低體重，且不增加嚴(yán)重低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［12］。

3.2 用于單純肥胖患者 GLP-1RA 不單單應(yīng)用于肥胖的2 型糖尿病患者，對(duì)于沒(méi)有糖尿病的單純肥胖患者，也可使其獲得臨床上有效的減肥。雖然運(yùn)動(dòng)和飲食作為主要日常減重方式，但效益微弱。目前利拉魯肽已經(jīng)被美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于肥胖和超重的治療，現(xiàn)有數(shù)據(jù)非常支持利拉魯肽的減重效果。有研究發(fā)現(xiàn)［13］，將對(duì)照組（單純給予適當(dāng)飲食控制適量運(yùn)動(dòng)）與治療組（飲食控制及適量運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上給予利拉魯肽注射液1.8 mg，每日1 次皮下注射）觀察治療12 周，結(jié)果顯示，治療組體重下降較對(duì)照組明顯，由此可見(jiàn)，在控制飲食、適量運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)上加用利拉魯肽可以使單純性肥胖患者的減重效果更佳。目前利拉魯肽已經(jīng)被美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于肥胖和超重的治療，對(duì)于肥胖的T2DM 患者而言，體質(zhì)量下降能減輕內(nèi)臟脂肪沉積，有利于改善胰島素抵抗，實(shí)現(xiàn)血糖控制目標(biāo)。

4 小結(jié)

綜上所述，GLP-1RA 不僅能夠降低血糖還能減脂減重。GLP-1RA 是一種以葡萄糖依賴(lài)的方式刺激胰島素分泌，能有效控制2 型糖尿病患者血糖和低血糖風(fēng)險(xiǎn)的藥物［14］。另外由于其具有控制體重及心血管受益等優(yōu)勢(shì)，使其應(yīng)用前景更加廣闊。已上市的GLP-1RA已經(jīng)顯示了在降糖減重兩方面的特性，臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示新一代長(zhǎng)效GLP-1RA 在保證安全性的同時(shí)還具有進(jìn)一步提升效能的可能性。

目前，已上市的GLP-1 受體激動(dòng)劑產(chǎn)品均為注射劑型，與口服降糖藥物相比，注射劑的患者依從性相對(duì)較差，GLP-1 受體激動(dòng)劑口服產(chǎn)品的難處在于GLP-1易被腸胃中的酶降解，目前在研發(fā)產(chǎn)品的解決方案是采用不同的載體技術(shù)開(kāi)發(fā)口服有效的GLP-1 受體激動(dòng)劑。在多靶點(diǎn)受體激動(dòng)劑藥物研發(fā)領(lǐng)域，目前全球已有多個(gè)在研的受體激動(dòng)劑進(jìn)入了臨床階段，這類(lèi)藥物通過(guò)嵌合肽或耦合肽的方式合成了GLP-1/GLP、GLP-1/Glucagon、GLP-1/GLP/Glucagon 等多受體激動(dòng)劑，從已有的數(shù)據(jù)結(jié)果來(lái)看，這些在研新藥在降糖、減重方面的臨床效果較單純的GLP-1 激動(dòng)劑類(lèi)藥物更加優(yōu)秀［15］。