中醫(yī)藥防治胃癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的思路與方法

李 江，王佳鑫，高順兵，龔靖淵，王衛(wèi)國

（黃梅縣中醫(yī)醫(yī)院，湖北 黃梅 435500）

胃癌是常見的消化道腫瘤之一，據(jù)統(tǒng)計，2018年2 200萬例新發(fā)感染引起的癌癥中僅中國占比35%[1]，絕大部分中晚期胃癌患者死于胃癌的遠處轉(zhuǎn)移[2]，而上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial-Mesenchymal Transition,EMT）在胃癌轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用[3]。對胃癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化機制的現(xiàn)代研究較為清楚，即通過各種轉(zhuǎn)錄因子和相關(guān)信號通路抑制胃癌上皮細胞中E-cadherin的表達，并促進間質(zhì)細胞標志物N-cadherin、Vimentin 和Osteopontin的表達，降低細胞間黏附力，從而增強胃癌細胞的侵襲轉(zhuǎn)移。如何防治胃癌EMT成為研究熱點，中醫(yī)藥在防治胃癌EMT方面有顯著優(yōu)勢，文章從中醫(yī)藥防治胃癌EMT概況出發(fā)，探討其中醫(yī)藥防治胃癌EMT治法，以期為中醫(yī)藥防治胃癌EMT的相關(guān)研究提供參考。

1 中醫(yī)對胃癌EMT的認識

中醫(yī)學雖無與胃癌EMT相對應的病名，但有許多與胃癌EMT后臨床特征相類似的描述，如“胃脘痛”“反胃”“噎膈”等。胃癌EMT后，上皮標志物表達降低，間質(zhì)標志物表達增高，易向全身轉(zhuǎn)移，這與痰的特點類似，《雜病源流犀燭·痰飲源流》 云：“其為物則流動不測，故其為害，上至巔頂，下至涌泉，隨氣升降，周身內(nèi)外皆到，五臟六腑俱有?！碧惦S氣滯，聚于某處，發(fā)為腫塊，誠如《圣濟總錄·痰飲門》曰：“人之有形,借水谷以滋養(yǎng);水之所化,憑氣脈以宣流,……三焦氣澀,脈道閉塞,則水飲停滯,不得宣行,聚而成痰”，故“凡人身上中下有塊者，多屬痰”，“善治痰者，不治痰而治氣”。有學者認為胃癌微環(huán)境是“痰環(huán)境”，為胃癌的生長、轉(zhuǎn)移和復發(fā)創(chuàng)造了良好的條件[4]。此外，正氣不足是導致胃癌進展的重要原因?！秲?nèi)經(jīng)》云：“正氣存內(nèi)，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”。胃癌EMT多發(fā)生在胃癌中晚期，此時患者因久病臟腑功能衰敗，氣血陰陽俱虛，氣虛無力推動血液運行而瘀滯，血不得陽氣溫煦而寒凝，津液不得布散而聚水成飲成痰，正如《血證論》所云：“病血者，未嘗不病水；病水者，未嘗不病血”。氣血津液來源于脾胃運化的水谷精微，脾胃健，則氣血津液化生有源，脾氣旺則氣旺血行，津液得布，脾氣虛，則氣虛血瘀，津停聚水成痰成飲。誠如《素問·至真要大論》曰：“飲發(fā)于中”，認為凡中陽虛損，氣機升降失調(diào)，清濁不分，病發(fā)痰飲，又痰瘀日久化熱，因此大部分患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、咯濃痰、腹瀉、腸鳴、飲食納差等寒熱錯雜的癥狀[5]。胃癌EMT后大多具有本虛標實的特征，全身為正氣虛弱，局部為痰瘀等屬實的表現(xiàn)。脾胃為后天之本，是導致正氣不足的根本原因，又因虛致實、因?qū)嵵绿摶蛱搶嵓骐s，病情復雜多變，故臨床依據(jù)益氣健脾、活血化瘀和化痰散結(jié)等治療胃癌轉(zhuǎn)移取得了較好的療效[6]?？梢姡R床從虛瘀痰論治已成為中醫(yī)藥防治胃癌的主要思路，健脾補虛、活血化瘀及化痰散結(jié)可明顯減輕放化療毒副反應，改善患者體質(zhì)，提高機體免疫力，防止胃癌轉(zhuǎn)移復發(fā)，改善術(shù)后并發(fā)癥，提高患者生存質(zhì)量[7-10]。

2 中醫(yī)藥防治胃癌EMT的思路與方法

2.1 益氣健脾法

脾為后天之本，氣血生化之源，主運化，升清降濁；胃為水谷之海，主受納，腐熟水谷，脾胃在生理病理上關(guān)系密切。因此，胃癌的形成雖與多臟腑功能失調(diào)有關(guān)[11]，但主要責之于脾虛，并且貫穿于胃癌之始終[12]。而胃癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化主要發(fā)生在胃癌的中晚期[13]，因此脾虛仍是胃癌EMT主要病機，且采用益氣健脾法能夠減緩甚至逆轉(zhuǎn)胃癌EMT。如吳堅等[14]研究表明以歸芍六君子、黃芪建中湯化裁且重用黃芪（60 g）和炒黨參（30 g）能夠上調(diào)E-cadherin及其mRNA，下調(diào)N-cadherin、Vimentin、Snail、Slug及其mRNA的表達，改善胃癌EMT。陳敏[15]通過觀察健脾養(yǎng)正消癥方（黨參、白術(shù)、茯苓、薏苡仁、當歸、白芍、陳皮、蜀羊泉、石見穿、炙甘草）對荷瘤胃癌小鼠EMT表型轉(zhuǎn)化及關(guān)鍵分子的變化發(fā)現(xiàn)該方能夠減少瘤體內(nèi)EMT轉(zhuǎn)化并推測其機制可能與P13K/AKT通路相關(guān)，最終抑制小鼠抑制瘤的生長轉(zhuǎn)移。呂興等[16]研究認為具有益氣健脾、活血解毒的香參殼方（紅參10 g,香茶菜6 g,枳殼10 g）能夠有效下調(diào)SGC-7901細胞中N-cadherin、Vimentin的表達水平,上調(diào)細胞內(nèi)E-cadherin的表達水平,進而抑制細胞的遷移侵襲能力。馮琛[17]通過四君子拆方分析對胃癌細胞株SGC-7901的EMT具有抑制作用，且抑制作用由強至弱依次為茯苓、白術(shù)、人參、甘草，四君子湯全方可以逆轉(zhuǎn)小鼠胃癌EMT。

2.2 活血化瘀法

活血化瘀法在防治胃癌細胞EMT方面取得了一定的進展。魏征等[18]將化瘀解毒方（全蝎3 g,地龍3 g,三七粉3 g,半枝蓮15 g）含藥血清與人胃癌SGC-7901細胞共培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)化瘀解毒方呈明顯的劑量依賴性地下調(diào)人胃癌SGC-7901細胞的EMT標志蛋白N-cadherin、Vimentin的表達水平,同時上調(diào)Ecadherin的表達水平,從而抑制人胃癌SGC-7901細胞的EMT進程。南蛇藤具有祛風活血，消腫止痛功效，其乙酸乙酯提取物能下調(diào)人胃癌SGC-7901細胞的Cofilin 1蛋白水平和EMT標志蛋白N-cadherin、Vimentin的表達水平，同時上調(diào)E-cadherin的表達水平，顯著抑制人胃癌SGC-7901細胞的EMT進程[19]。白藜蘆醇及槲皮素可以降低血液黏稠度，抑制血小板凝集和血管舒張，保持血液暢通[20-21]，與胃癌細胞SGC-7901共培養(yǎng)可升高E-cadherin及其mRNA的表達水平，降低Snail、vimentin及其mRNA的表達水平，抑制胃癌EMT過程[22-23]。

2.3 化痰散結(jié)法

近年來，諸多研究發(fā)現(xiàn)化痰散結(jié)法對胃癌EMT有一定的治療作用?；低ㄓ俳舛痉剑S連6 g、半夏10 g、三七3 g、瓜蔞30 g、酒大黃10 g、白花蛇舌草30 g、紅參10 g、茯苓20 g、薏苡仁30 g、壁虎10 g）能夠抑制人胃癌細胞株MKN-45的EMT過程，進而降低MKN-45細胞的遷徙能力[24]。沈克平等[25]研究認為胃腸安（太子參12 g,炒白術(shù)12 g,茯苓30 g,姜半夏9 g,青皮5 g,陳皮5 g,牡蠣30 g,夏枯草12 g）對人胃癌SGC-7901裸小鼠皮下移植瘤治療后，E-cad表達升高,N-cad、vimentin表達降低，磷酸化p38-MAPK、磷酸化TrkA/B以及Snail蛋白表達降低，進而抑制胃癌EMT。

2.4 清熱燥濕法

黃芩具有清熱燥濕，瀉火解毒，止血的功效，而黃芩素是中藥黃芩中的一種黃酮，能通過調(diào)節(jié)相關(guān)因子的蛋白表達來抑制TGF-β1介導的NF-kB/Snail信號通路活化，使E-cadherin表達上調(diào)，同時可使Vimentin表達下調(diào)，從而抑制胃癌EMT[26-27]。

2.5 疏肝和胃法

脾胃肝膽同屬中焦，在生理病理上密切相關(guān)，《素問·經(jīng)脈別論》所述“食入于胃,散精于肝,淫氣于筋”。脾運化水谷、胃受納腐熟水谷及脾胃氣機的升降皆賴肝的疏泄功能，誠如《素問·寶命全形集》曰：“土需木疏，土得木而達，木賴土榮，木得土而發(fā)”。余桂清[28]也強調(diào)胃癌的發(fā)生發(fā)展與人的精神因素關(guān)系密切。同樣，基礎研究也表明左金方具有疏肝解郁、健脾和胃之功，能夠抑制SGC7901細胞的EMT[29]，可見肝氣得疏，胃氣得降，對胃癌EMT有一定的抑制作用。

3 結(jié)語

胃癌EMT的中醫(yī)病機非常復雜，脾虛、濕熱、痰結(jié)、血瘀及肝郁常常相互間雜，給臨床治療帶來困難。由于胃癌細胞可以在上皮表型和間充質(zhì)表型之間動態(tài)轉(zhuǎn)變，可以把促進間質(zhì)表型轉(zhuǎn)變的因素歸為邪氣，抑制間充質(zhì)表型轉(zhuǎn)變的因素歸為正氣，這與中醫(yī)學中邪正交爭的過程相類似，正盛邪退，胃癌EMT減緩或逆轉(zhuǎn)；邪進正退，則胃癌EMT加速進展，病情急劇惡化，甚則危及生命。邪正相持，則胃癌EMT進展緩慢或停止進展，這與近年來提倡通過調(diào)整機體陰陽平衡，實現(xiàn)帶瘤生存，提高患者生活質(zhì)量相一致[30]。通過胃癌EMT轉(zhuǎn)化導致胃癌轉(zhuǎn)移前后患者的臨床癥狀及各種檢驗指標可驗證這一點，例如，腫瘤轉(zhuǎn)移患者的凝血參數(shù)較未轉(zhuǎn)移患者明顯升高[31]，胃癌患者轉(zhuǎn)移前僅有腹痛、惡心、厭食油膩等常見消化道癥狀與轉(zhuǎn)移后涉及多種臟器的病變而急劇損耗人體正氣，危機患者生命不同[32]。值得注意的是目前關(guān)于胃癌EMT的中醫(yī)研究多是體外實驗，上述關(guān)于胃癌EMT的治法是根據(jù)體外實驗進行的推測，需要臨床實驗進行驗證以補足或糾偏，進而提高中醫(yī)對胃癌EMT的認識與療效。