肺磨玻璃結(jié)節(jié)生長(zhǎng)規(guī)律及風(fēng)險(xiǎn)因素的CT長(zhǎng)期隨訪研究

汪瓊，姜閣閣，沈晶，伍建林

近年來肺磨玻璃結(jié)節(jié)（ground glass nodule，GGN）的檢出率明顯提高[1]。一些研究[2-3]表明非持續(xù)性存在的GGN多為炎性病變或局灶性出血等，通過短期CT隨訪即可觀察和掌握該病灶縮小甚至消散的過程與規(guī)律，但持續(xù)存在并緩慢增長(zhǎng)的GGN大多可能是肺腺癌或其癌前病變，主要包括不典型腺瘤樣增生、原位腺癌或微浸潤(rùn)性腺癌等。目前，對(duì)于持續(xù)存在的肺GGN隨訪時(shí)間間隔、是否需要積極手術(shù)治療、治療時(shí)機(jī)如何選擇等諸多問題尚有待于商榷，且過度治療或盲目頻繁的CT隨訪會(huì)給病人帶來沉重的心理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此進(jìn)一步探索肺GGN動(dòng)態(tài)CT隨訪的演變規(guī)律并揭示和總結(jié)影響其生長(zhǎng)的有關(guān)危險(xiǎn)因素，對(duì)制定科學(xué)的隨訪時(shí)間表和制定合理、個(gè)性化的臨床治療策略均有非常重要的意義。因此，本研究旨在探討GGN動(dòng)態(tài)CT隨訪的演變及增長(zhǎng)規(guī)律，應(yīng)用Cox回歸分析預(yù)測(cè)影響GGN生長(zhǎng)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，為指導(dǎo)臨床制定合理的治療方案提供重要的依據(jù)和參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2011年11月—2020年12月期間于大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院行胸部CT檢查顯示肺部出現(xiàn)持續(xù)存在的GGN且后續(xù)隨訪至少5年的病人120例(共計(jì)174個(gè)GGN)，其中男30例，女90例，年齡32～85歲，平均（59．85±12．45）歲。隨訪時(shí)間303～2 967 d，中位時(shí)間1 947 d。根據(jù)隨訪期間GGN是否出現(xiàn)增長(zhǎng)將病人分為增長(zhǎng)組（42例，58個(gè)GGN）及穩(wěn)定組（78例，116個(gè)GGN）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①有薄層（層厚1 mm）胸部CT影像，并在基線CT上發(fā)現(xiàn)GGN且持續(xù)性存在（目前推薦3個(gè)月為確定持續(xù)性GGN存在的時(shí)間[4]）；②連續(xù)年度性胸部CT隨訪至少5年；③符合GGN標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有嚴(yán)重肺氣腫、急性肺感染、胸腔積液、肺結(jié)核、彌漫性轉(zhuǎn)移或間質(zhì)性肺疾病者；②肺腫塊直徑＞3 cm者；③呼吸、運(yùn)動(dòng)偽影較重致影像質(zhì)量不佳者。174個(gè)GGN病灶中包括158個(gè)純GGN（pure ground glass nodule，pGGN）及16個(gè)混合GGN（mixed ground glass nodule，mGGN），其中78個(gè)（44．83%）GGN初始直徑＜6 mm。最終有5例病人（5個(gè)GGN）進(jìn)行了手術(shù)治療，其中病理證實(shí)為浸潤(rùn)性腺癌3例，原位腺癌及微浸潤(rùn)性腺癌各1例。

1.2 GGN增長(zhǎng)和穩(wěn)定的定義GGN增長(zhǎng)定義為在動(dòng)態(tài)CT隨訪中滿足以下條件之一者：①與基線CT比較，GGN大小或內(nèi)部實(shí)性成分的平均直徑至少增加2 mm[5]；②GGN內(nèi)新出現(xiàn)實(shí)性成分。GGN穩(wěn)定定義為在動(dòng)態(tài)CT隨訪中其結(jié)節(jié)大小及實(shí)性成分均未增大（平均直徑增加＜2 mm）且未見新增實(shí)性成分。

1.3 設(shè)備與方法 采用Siemens Somatom Definition雙源CT、Somatom Definition AS 64層CT掃描設(shè)備。所有病人均進(jìn)行胸部常規(guī)CT掃描，在吸氣末屏氣狀態(tài)采集CT掃描數(shù)據(jù)。病人取仰臥位，雙手上舉，掃描范圍自胸廓入口至肋膈角（包括雙側(cè)腎上腺）。掃描參數(shù)為：管電壓100～120 kV，管電流200～280 mA，掃描層厚5 mm，層間距5 mm，螺距為1．0，矩陣512×512，視野（FOV）500 mm×500 mm，準(zhǔn)直器寬度64×0．625 mm，旋轉(zhuǎn)時(shí)間0．5 s/r。在原始數(shù)據(jù)采集結(jié)束后均行1 mm層厚的骨算法后處理重組，重組層厚1 mm，層間距1 mm。

1.4 影像分析CT影像觀察與分析采用的窗條件為：肺窗（窗寬1 500 HU，窗位-500 HU）、縱隔窗（窗寬350 HU，窗位50 HU）。由2位具有3年以上胸部影像診斷經(jīng)驗(yàn)的住院醫(yī)師獨(dú)立觀察分析CT影像，如意見有分歧則請(qǐng)具有20年胸部影像診斷經(jīng)驗(yàn)的主任醫(yī)師會(huì)診并達(dá)成一致意見。

1.4.1 直徑和CT值測(cè)量GGW的直徑（取1 mm層厚的橫斷面CT上GGN最大層面的結(jié)節(jié)最大徑及其垂直徑的平均值）和CT值均為基線CT初始值和后續(xù)隨訪的平均值。

1.4.2 CT征象分析 ①結(jié)節(jié)位置（肺實(shí)質(zhì)或胸膜下）：胸膜下定義為結(jié)節(jié)距離胸膜下的距離≤1 cm[6]。②結(jié)節(jié)數(shù)目：?jiǎn)伟l(fā)、多發(fā)（2個(gè)及以上）。③結(jié)節(jié)形態(tài)：規(guī)則（圓形、類圓形）或不規(guī)則形。④CT征象：包括胸膜凹陷征、主血管穿行征（自肺門發(fā)出供應(yīng)各肺段血管直至胸膜下區(qū)分叉前，或各肺段血管分支在其二級(jí)分叉之前的血管）[7-8]、空氣支氣管征結(jié)節(jié)-肺界面（清楚或模糊）、空泡征、分葉征、毛刺征、實(shí)性成分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)[M（P25，P75）]表示。計(jì)數(shù)資料以個(gè)（%）表示，2組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率檢驗(yàn)。根據(jù)受試者操作特征（ROC）曲線約登指數(shù)確定年齡53歲、GGN初始直徑7 mm及初始CT值-580.5 HU為最佳截?cái)嘀?，?duì)病人年齡、GGN初始直徑及CT值進(jìn)行二分類。以單因素分析中P＜0.05的變量作為輸入變量進(jìn)行多因素Cox生存回歸分析。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）分析2名觀察者定量測(cè)量數(shù)據(jù)（GGN平均直徑及平均CT值）的一致性，ICC＞0.9表示具有高度一致性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組間一般資料比較 穩(wěn)定組和增長(zhǎng)組間一般資料各項(xiàng)指標(biāo)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

2.2 2組GGN間的CT征象比較2組GGN間初始CT值、初始直徑、實(shí)性成分、胸膜凹陷征、主血管穿行、空氣支氣管征、空泡征、分葉征、形態(tài)、結(jié)節(jié)-肺界面的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），而結(jié)節(jié)位置和結(jié)節(jié)數(shù)目的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

2.3 2名觀察者對(duì)GGN測(cè)量結(jié)果的一致性分析2名醫(yī)師測(cè)量GGN平均直徑及平均CT值的一致性均較好（均ICC＞0.9），見表3。

2.4 隨訪期間GGN增長(zhǎng)的CT表現(xiàn)規(guī)律 增長(zhǎng)組GGN的隨訪中位時(shí)間為1 303（925，1 800.25）d，174個(gè)GGN中有58個(gè)（33．33%）出現(xiàn)增長(zhǎng)，13個(gè)（7．5%）在穩(wěn)定5年后仍發(fā)生增長(zhǎng)。

表1 2組間一般資料的比較 例（%）

表2 2種GGN間的CT征象比較 個(gè)（%）

表3 觀察者對(duì)GGN測(cè)量結(jié)果的一致性分析

2.5 GGN增長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)Cox生存回歸分析Cox生存回歸分析顯示，初始直徑≥7 mm、有主血管穿行或空泡征是GGN發(fā)生增長(zhǎng)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[風(fēng)險(xiǎn)比（HR）分別為3．251、5．085、2．053，均P＜0．05]，見表4、圖1。GGN初始直徑較大、具有主血管穿行或空泡征的影像表現(xiàn)分別見圖2-4。

表4 Cox生存回歸分析預(yù)測(cè)GGN生長(zhǎng)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素

3 討論

臨床經(jīng)驗(yàn)表明持續(xù)性存在的GGN多具有較高的惡變可能性[9]，但總體上其生長(zhǎng)過程及演變模式通常呈惰性規(guī)律，尤其是pGGN[10]。多項(xiàng)關(guān)于GGN自然病程的研究[5,11-13]結(jié)果顯示，僅有10%～27%的病人的GGN可在后續(xù)隨訪中出現(xiàn)增長(zhǎng)，大多數(shù)結(jié)節(jié)可保持穩(wěn)定狀態(tài)，但其具體“時(shí)間窗”和詳盡的增長(zhǎng)規(guī)律尚未明確。因此，對(duì)于GGN病灶的生長(zhǎng)規(guī)律進(jìn)行縱向深入探討和研究，并對(duì)符合擇期手術(shù)條件者尋找和揭示出其最佳的“手術(shù)時(shí)間窗”仍具有重要的臨床意義，這也是影像學(xué)、病理學(xué)和臨床胸外科等專家們所面臨和亟待解決的實(shí)際問題。

多項(xiàng)研究[12,14-16]顯示增長(zhǎng)組肺GGN的體積倍增時(shí)間為538～1 832 d。本研究中GGN增長(zhǎng)的中位時(shí)間為1 303（925，1 800．25）d，與上述研究結(jié)果基本一致，從而進(jìn)一步驗(yàn)證大多數(shù)GGN呈惰性生長(zhǎng)的演變規(guī)律是可信和符合臨床實(shí)際的。此外，本研究120例病人（共計(jì)174個(gè)GGN）每年規(guī)律隨訪且隨訪總時(shí)間長(zhǎng)達(dá)5年以上，約有33．33%的GGN發(fā)生增長(zhǎng)，可見隨訪時(shí)間的長(zhǎng)短與GGN增長(zhǎng)關(guān)系密切；僅有7．5%的GGN在穩(wěn)定5年后才出現(xiàn)緩慢增長(zhǎng)。既往研究[13,17]顯示，在隨訪中位期為4．2年時(shí)約有37%出現(xiàn)了GGN的增長(zhǎng)，該結(jié)果與本研究發(fā)現(xiàn)的GGN增長(zhǎng)率較為相近，同時(shí)其他研究[5,18]也顯示出相似的結(jié)果，從而表明大多數(shù)GGN（尤其是以pGGN為主者）采取3～5年的定期年度隨訪是安全可控的。此外，Lee等[19]研究還發(fā)現(xiàn)，隨訪超過10年且穩(wěn)定5年以上的低風(fēng)險(xiǎn)GGN中約有13%的結(jié)節(jié)在5年穩(wěn)定期后才出現(xiàn)增長(zhǎng)，略高于本研究的結(jié)果（7．5%），可能與本研究隨訪時(shí)間不夠長(zhǎng)有關(guān)。但總體上表明，即使穩(wěn)定5年的GGN在超過10年的隨訪期內(nèi)仍有可能增長(zhǎng)，但比例較小，故堅(jiān)持對(duì)GGN長(zhǎng)期隨訪監(jiān)測(cè)還是有必要的。

圖1 GGN隨訪生存函數(shù)曲線。A圖，初始直徑＜7 mm與≥7 mm GGN間的差異；B圖，基線CT上GGN是否具有主血管穿行征間的差異；C圖，基線CT上GGN是否具有空泡征間的差異。

圖2 病人男，58歲?？傠S訪時(shí)間為6年2個(gè)月，mGGN發(fā)生增長(zhǎng)時(shí)間為6年2個(gè)月，經(jīng)手術(shù)病理診斷為IA。A圖，2014年7月14日的基線CT橫斷面示左肺上葉尖后段胸膜下不規(guī)則形mGGN，初始直徑約7.1 mm，初始CT值約-575 HU。B圖，2019年3月20日CT影像可見mGGN稍增大（較基線CT增長(zhǎng)0.9 mm，平均直徑增加＜2 mm），平均直徑約8 mm，平均CT值約-544.30 HU。C圖，2020年9月10日CT影像顯示mGGN有增長(zhǎng)（較基線CT增長(zhǎng)2.9 mm，平均直徑增加＞2mm），平均直徑約10.0 mm，平均CT值約-575.95 HU。

圖3 病人女，81歲?？傠S訪時(shí)間為7年，pGGN出現(xiàn)增長(zhǎng)時(shí)間為3年9個(gè)月。A圖，2013年9月24日的基線CT橫斷面示右肺中葉類圓形pGGN，內(nèi)見主血管穿行，初始直徑約16.5 mm，初始CT值為-644.6 HU；B圖，2016年7月1日CT影像顯示pGGN稍增大（較基線CT增長(zhǎng)0.6 mm，平均直徑增加＜2 mm），平均直徑約17.1 mm，平均CT值為-661.6 HU；C圖，2017年6月23日CT影像見pGGN有增長(zhǎng)（較基線CT增長(zhǎng)3.9 mm，平均直徑增加＞2 mm），平均直徑約20.4 mm，平均CT值為-700.5 HU；D圖，2020年9月25日CT影像可見pGGN持續(xù)增長(zhǎng)，平均直徑約28.0 mm，平均CT值為-535.2 HU。

圖4 病人女，58歲?？傠S訪時(shí)間為6年2個(gè)月，pGGN發(fā)生增長(zhǎng)時(shí)間為6年2個(gè)月。A圖，2014年3月1日的基線CT橫斷面示左肺下葉后基底段類圓形pGGN，內(nèi)見空泡征，初始直徑約8 mm，初始CT值約-566.3 HU。B圖，2019年5月17日CT示pGGN稍增大（較基線CT增長(zhǎng)1.3 mm，平均直徑增加＜2 mm），平均直徑約9.3 mm，平均CT值約-549.2 HU。C圖，2020年5月9日CT影像見pGGN有增長(zhǎng)（較基線CT增長(zhǎng)3.1 mm，平均直徑增加＞2 mm），平均直徑約11.1 mm，平均CT值約-533.95 HU。

肺GGN出現(xiàn)增長(zhǎng)的時(shí)間長(zhǎng)短及其規(guī)律性還受到很多因素的影響。本研究發(fā)現(xiàn)初始直徑≥7 mm、有主血管穿行及空泡征是預(yù)測(cè)GGN增長(zhǎng)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，表明在諸多肺GGN的CT定量與定性指標(biāo)中，肺結(jié)節(jié)的直徑是評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)其發(fā)生增長(zhǎng)的重要和關(guān)鍵影響因素之一。既往許多研究[2,8,11]結(jié)果也顯示GGN初始直徑是決定其是否生長(zhǎng)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，直徑較大的GGN在隨訪前3年內(nèi)通常可觀察到結(jié)節(jié)增長(zhǎng)。也有研究[13,20]發(fā)現(xiàn)在3年隨訪期內(nèi)保持穩(wěn)定的GGN，其初始直徑截?cái)嘀担? mm；也有研究[8]發(fā)現(xiàn)pGGN最大徑＞8.5 mm是3年隨訪期內(nèi)出現(xiàn)增長(zhǎng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；另有多項(xiàng)研究[21-22]顯示初始平均直徑≥10 mm與pGGN增長(zhǎng)顯著相關(guān)?？傊m然GGN直徑是影響其動(dòng)態(tài)增長(zhǎng)的重要因素，但不是唯一因素，因此導(dǎo)致各研究結(jié)果的異質(zhì)性也是客觀存在的。在本研究中GGN直徑的截?cái)嘀禐? mm，較其他研究結(jié)果數(shù)值略偏小，可能與本組隨訪病例中＜6 mm的GGN所占的比例較高（78/174，44.83%）有關(guān)，但該數(shù)值與2017年Fleischner學(xué)會(huì)指南中規(guī)定的＞6 mm的GGN應(yīng)持續(xù)隨訪、積極監(jiān)測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)相吻合。

既往關(guān)于GGN樣肺腺癌侵襲性的研究結(jié)果顯示，主血管穿行有助于鑒別浸潤(rùn)前與浸潤(rùn)性肺腺癌[7]。本研究及尹等[8]研究結(jié)果均顯示GGN內(nèi)有主血管穿行者是其增長(zhǎng)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，其可能的潛在機(jī)制為增長(zhǎng)組GGN較穩(wěn)定組表現(xiàn)出更高的代謝能力，腫瘤病灶高代謝的必要前提是需有足夠的血液與營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，并通過血管增殖或新生血管來實(shí)現(xiàn)。此外，本研究結(jié)果還顯示，病灶內(nèi)的空泡征也是預(yù)測(cè)GGN增長(zhǎng)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，該結(jié)果也與既往多項(xiàng)研究[21,23]結(jié)果基本一致，可能與早期肺腺癌尚存在未被腫瘤細(xì)胞取代的正常含氣肺組織或擴(kuò)大的小氣道、小囊腔等有關(guān)，因此具有上述病理基礎(chǔ)的GGN病灶更容易發(fā)生增長(zhǎng)。

本研究中GGN病人的醫(yī)從性良好，能夠每年規(guī)律隨訪且隨訪總時(shí)間超過5年以上。本研究采用多變量Cox生存回歸分析來明確肺GGN動(dòng)態(tài)CT隨訪中影響其生長(zhǎng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，為診斷醫(yī)師尤其是年輕醫(yī)師提供典型的CT影像學(xué)特征依據(jù)來預(yù)測(cè)評(píng)估GGN的生長(zhǎng)，從而為GGN病人制定科學(xué)的隨訪時(shí)間及選擇恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)時(shí)機(jī)提供參考。其臨床實(shí)用性、可操作性及可重復(fù)性強(qiáng)，具有重要的臨床意義。

本研究存在以下局限性：①GGN“生長(zhǎng)”定義為結(jié)節(jié)大小或?qū)嵭猿煞制骄睆皆黾印? mm，或新發(fā)的實(shí)性成分，尚未能采用三維參數(shù)體積、質(zhì)量等量化指標(biāo)。②僅為單中心的回顧性分析，病例數(shù)量相對(duì)不足且隨訪間期尚不規(guī)律，導(dǎo)致本研究尚無法建立有效的模型來評(píng)估與預(yù)測(cè)GGN最佳“手術(shù)時(shí)間窗”。未來需通過多中心、更大樣本量的前瞻性研究來探索其深在的規(guī)律。

綜上所述，大多數(shù)肺GGN呈緩慢惰性生長(zhǎng)，當(dāng)GGN初始直徑≥7 mm、有主血管穿行或空泡征時(shí)是影響其增長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)因素，故應(yīng)對(duì)具有上述CT征象者加強(qiáng)合理與較密切的CT隨訪，建議視增長(zhǎng)情況采取必要的臨床干預(yù)措施。少部分GGN在穩(wěn)定5年后仍可出現(xiàn)增長(zhǎng)，提示穩(wěn)定5年的GGN仍需要堅(jiān)持定期隨訪并加強(qiáng)臨床管理。