對比增強能譜X線攝影定量強化參數(shù)對乳腺腫塊的診斷價值

陳軍，平勇，華蓓，楊光，韓捧銀，李智崗，袁濤，全冠民

國家癌癥中心2018年《中國腫瘤的現(xiàn)狀和趨勢》報告顯示，乳腺癌發(fā)病率居我國女性癌癥的首位，且逐年上升，同時呈年輕化趨勢[1]。傳統(tǒng)乳腺X線攝影檢查方便、費用低，但其敏感度、準(zhǔn)確度較低。對比增強能譜X線攝影（contrast enhancement spectral mammography，CESM）通過注射對比劑來有效消除組織重疊對病灶的遮蓋，能夠優(yōu)化顯示病變的真實形態(tài)，并提供血供信息[2-3]。目前關(guān)于CESM強化評價多為主觀性描述，存在個體差異，尚無統(tǒng)一、公認(rèn)的判定標(biāo)準(zhǔn)。本研究旨在通過定量分析乳腺腫塊CESM強化參數(shù)，篩選出最優(yōu)強化參數(shù)，并通過與病理對照，比較低能圖乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breast imaging reporting and data system,BIRADS）分類、經(jīng)強化評分調(diào)整后BI-RADS再分類、經(jīng)最優(yōu)強化參數(shù)調(diào)整后BI-RADS再分類對鑒別乳腺良惡性腫塊的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2019年4月—2020年6月于河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院行CESM檢查并經(jīng)病理證實的乳腺腫塊樣病變女性病人152例，年齡26～74歲，平均（49．42±10．06）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床或超聲懷疑乳腺腫塊樣病變，同時完成CESM檢查；②經(jīng)穿刺活檢或手術(shù)病理證實。排除標(biāo)準(zhǔn)：病灶內(nèi)部有粗大鈣化灶或病灶呈環(huán)形強化，以及乳腺腫塊顯示不全、病灶太小或偽影較重，影響病灶觀察及測量者。包括惡性腫瘤病人73例，良性腫塊病人79例。

1.2 設(shè)備與方法 采用美國GE Senographe Essential數(shù)字乳腺X線攝影機。常規(guī)行頭尾（cranio caudul，CC）位、內(nèi)外斜（mediallateral oblique，MLO）位攝片。采用拜耳Mark 7 Arterion高壓造影注射系統(tǒng)。經(jīng)肘部靜脈注射碘帕醇(含碘370 mg/mL，上海博萊科信誼藥業(yè)公司)。注射劑量1．22 mL/kg體質(zhì)量，流率3 mL/s，注射完成約2 min后，先對患側(cè)乳腺CC位曝光，然后健側(cè)CC位、健側(cè)MLO位，最后患側(cè)MLO位。約在7 min內(nèi)完成攝片。每個體位均采集低、高能圖像各1幀，并基于乳腺后處理專用工作站獲得減影圖像。圖像數(shù)據(jù)經(jīng)上海岱嘉PACSUniWeb軟件獲得偽彩圖。CC位減影圖病灶強化特征視為早期強化特征，MLO位病灶強化特征視為晚期強化特征。

1.3 影像分析 影像數(shù)據(jù)通過上海岱嘉PACSUniWeb軟件進行處理分析。由2名具有5年以上乳腺影像診斷經(jīng)驗的主任醫(yī)師對低能圖BI-RADS分類及定性強化評分獨立閱片，意見不一致時協(xié)商確定。每例病人均選擇1個腫塊進行分析，多發(fā)腫塊則選擇最大者。

1.3.1 形態(tài)學(xué)分析 將CESM低能圖視為乳腺X線攝影圖像[4]，在低能圖上測量腫塊最大徑，觀察腫塊形態(tài)（有無分葉）、腫塊邊緣（有無毛刺）等。參照美國放射學(xué)院（American College of Radiology，ACR）的BI-RADS分類標(biāo)準(zhǔn)[5]對乳腺腫塊形態(tài)特征進行BI-RADS分類。

1.3.2 乳腺定性強化評分 在CESM減影圖及偽彩圖上，對比乳腺病灶強化程度與乳腺背景實質(zhì)強化程度，將乳腺腫塊強化分為負(fù)強化或無強化（病灶強化程度低于或等于背景實質(zhì)，記為-1分）、輕度強化（病灶強化程度稍高于背景實質(zhì)，記為0分）、明顯強化（病灶較背景實質(zhì)呈明顯強化，記為1分）[6]。

1.3.3 乳腺定量強化參數(shù)測量 由2名分別具有2年和3年工作經(jīng)驗的主治醫(yī)師分別在減影圖（CC位、MLO位）上獨立手動勾畫強化病灶的興趣區(qū)（ROI）。①病灶ROI：參考低能圖，沿著乳腺腫塊邊緣手動勾畫，盡量與病變范圍相一致，測量最大強化灰度值（ECC/MLO-max）、最小強化灰度值（ECC/MLO-min）、平均強化灰度值（ECC/MLO-mean）、強化灰度極差值（ECC/MLO-ev）；②背景ROI：于強化均勻的乳腺脂肪組織內(nèi)任意選取約1 cm2大小的ROI，測量乳腺背景強化灰度值（ECC/MLO-be）。根據(jù)公式[7-8]計算相對強化灰度差值（ECC/MLO-ds）及相對強化灰度比值（ECC/MLO-rs%），其中

對2名醫(yī)師測量數(shù)據(jù)進行一致性分析，并以高年資主治醫(yī)師測量數(shù)據(jù)進行后續(xù)分析。

1.3.4 BI-RADS再分類 ①經(jīng)強化評分調(diào)整后BI-RADS再分類（定性強化BI-RADS再分類）：即分別根據(jù)CC位和MLO位病灶定性強化評分調(diào)整乳腺BI-RADS分類。當(dāng)腫塊呈負(fù)強化或無強化時，評分為-1分，乳腺BI-RADS分類降1級；當(dāng)病灶呈輕度強化時，評分為0分，BI-RADS分類保持不變；當(dāng)病灶呈明顯強化時，評分為1分，BI-RADS分類升1級[9]。②經(jīng)最優(yōu)強化參數(shù)調(diào)整后BI-RADS再分類（定量強化BI-RADS再分類）：即分別通過受試者操作特征（ROC）曲線篩選出CC位和MLO位最優(yōu)強化參數(shù)并計算最佳截斷值，以最佳截斷值調(diào)整乳腺BI-RADS分類。當(dāng)強化灰度值為負(fù)值或0時，乳腺BI-RADS分類降1級；當(dāng)0＜強化灰度值＜最佳截斷值，BI-RADS分類保持不變；當(dāng)強化灰度值≥最佳截斷值，BI-RADS分類升1級。③良惡性判定標(biāo)準(zhǔn)：在低能圖BI-RADS分類、經(jīng)強化評分調(diào)整后BI-RADS再分類、經(jīng)最優(yōu)強化參數(shù)調(diào)整后BIRADS再分類中，≤4A判定為良性病灶，≥4B為惡性病灶[10]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20．0、MedCalc 19．0軟件對數(shù)據(jù)進行分析。非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)[M（P25，P75）]表示，2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，2組間比較采用χ2檢驗。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）分析觀察者間強化評分和強化參數(shù)的一致性，ICC＞0．75表示一致性良好。采用ROC曲線評估強化評分及定量參數(shù)對乳腺惡性腫瘤的診斷效能，并計算其曲線下面積（AUC）、敏感度和特異度，采用Z檢驗比較AUC，獲取最優(yōu)強化參數(shù)。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2名觀察者間的一致性分析2名觀察者間CC/MLO位病灶強化評分及強化參數(shù)均具有較好的一致性（均ICC＞0．75），見表1。

2.2 乳腺良惡性腫瘤的強化參數(shù)比較 乳腺良惡性腫瘤間的EMLO-min差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），而其余各強化參數(shù)均顯示乳腺惡性腫瘤高于良性腫瘤（均P＜0．05），見表2，圖1、2。

表1 2名觀察者對不同攝片位置病灶強化評分及定量參數(shù)測量的一致性分析

表2 乳腺良惡性腫瘤強化參數(shù)比較

圖1 病人女，55歲，乳腺纖維腺瘤。A、B圖，CESM低能圖像示左側(cè)乳腺外上象限稍高密度結(jié)節(jié)伴密集微鈣化。C圖，CC位減影圖像示病灶不均勻輕度強化（ECC-mean=2 011．90；ECC-ds=9．00；ECC-rs%=0．50%）。D圖，減影偽彩圖示乳腺病灶輕度強化。

圖2 病人女，52歲，乳腺浸潤導(dǎo)管癌3級。A、B圖，CESM低能圖像示右側(cè)乳腺外上象限高密度腫塊，邊界清楚，邊緣毛糙。C圖，CC位減影圖影像示病灶腫塊樣明顯強化（ECC-mean=2 063．70；ECC-ds=65．20；ECC-rs%=3．30%）。D圖，減影偽彩圖示乳腺病灶強化明顯。

2.3 CESM強化參數(shù)對乳腺惡性腫瘤的診斷效能ROC曲線分析顯示CC位強化評分的AUC值高于MLO位強化評分（Z=3．946，P＜0．001）（圖3）。CC位強化參數(shù)中，Eds與Ers%的AUC值明顯高于其他強化參數(shù)（Z=3．334～5．423，均P＜0．001）（圖4）。MLO位強化參數(shù)中，Emean的AUC值稍高于Eds與Ers%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=0．251，P=0．802；Z=0．252，P=0．801）（圖5）。ECC-ds與ECC-rs%的AUC值高于其他CC/MLO強化參數(shù)（Z=3．334～5．451，均P＜0．001）。詳見表3。

圖3 CC和MLO位強化評分診斷乳腺惡性腫瘤的ROC曲線

2.4 基于CESM的BI-RADS分類及調(diào)整再分類的診斷價值CC位定量強化BI-RADS再分類對乳腺惡性腫瘤診斷的準(zhǔn)確度高于CC位定性強化BIRADS再分類，也高于MLO位的BI-RADS再分類和低能圖BI-RADS分類（表4）。CC位定量強化BI-RADS再分類診斷乳腺惡性腫瘤的敏感度為95．89%，特異度為75．95%，準(zhǔn)確度為85．53%。

圖4 CC位強化參數(shù)診斷乳腺惡性腫瘤的ROC曲線

圖5 MLO位強化參數(shù)診斷乳腺惡性腫瘤的ROC曲線

2.5 乳腺良惡性病變中早期與晚期強化參數(shù)的比較 乳腺惡性病變中早期Emean、Eds、Ers%高于晚期（均P＜0．05），乳腺良性病變中早期Emean、Eds、Ers%低于晚期（均P＜0．05）。其余強化參數(shù)在早期與晚期間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0．05），見表5。

表3 CESM強化評分及強化參數(shù)的診斷效能

表4 基于CESM的BI-RADS分類及調(diào)整再分類的診斷價值

表5 乳腺良、惡性病變早期與晚期強化參數(shù)的比較

3 討論

乳腺X線攝影是乳腺癌最常用的篩查方法，由于組織重疊等因素的影響，其診斷敏感度只有75%～80%[11]。CESM是在傳統(tǒng)乳腺X線攝影基礎(chǔ)上通過靜脈注射碘對比劑后，用高低2種能量X線曝光，經(jīng)計算機后處理獲得減影圖像，去除了周圍正常腺體組織的重疊，可更加清楚地顯示病變，反映病灶的血供情況[12]。

絕大多數(shù)乳腺惡性腫瘤是血管依賴性腫瘤，與良性病變相比，乳腺惡性腫瘤通常表現(xiàn)為早期明顯強化。Lewin等[13]發(fā)現(xiàn)84．6%的浸潤性乳腺癌呈明顯強化，而所有良性病變呈無或弱強化。?uczyńska等[14]發(fā)現(xiàn)83%浸潤性乳腺癌呈中等或明顯強化，而71%良性病變呈無或弱強化。目前大多數(shù)研究對CESM病灶強化程度判斷采用定性評估，但其主觀性明顯且個體差異較大。因此，一些研究者開始嘗試量化CESM病灶強化程度，其中Liu等[8]研究發(fā)現(xiàn)乳腺惡性腫瘤的強化最大值、第75百分位數(shù)、第25百分位數(shù)、中位數(shù)、平均值、最小值均大于良性腫瘤。Deng等[15]研究發(fā)現(xiàn)乳腺惡性腫瘤的強化最大值、第95百分位數(shù)、第75百分位數(shù)、平均值、峰度值等均大于良性腫瘤，而兩者的強化偏度值差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0．487）。Rudnicki等[7]研究也發(fā)現(xiàn)乳腺惡性腫瘤的Ers%和信噪比高于良性腫瘤。但上述研究之間病灶ROI勾畫范圍不同，強化參數(shù)測量方法也不同。為進一步比較上述強化參數(shù)，篩選出最優(yōu)強化參數(shù)，本研究通過完整勾畫乳腺腫塊ROI，同時測量多種強化參數(shù)，結(jié)果顯示除EMLO-min外，其余強化參數(shù)均顯示乳腺惡性腫瘤要高于良性病變，其中ECC-ds及ECC-rs%對乳腺癌的診斷效能最佳，考慮可能是由于這2個參數(shù)經(jīng)乳腺背景灰度值校正，排除了乳腺脂肪組織背景強化的影響，能夠更真實代表乳腺腫塊早期強化程度。乳腺癌早期強化程度與增殖活性及侵襲性有關(guān)，并且隨著乳腺癌惡性程度增高，瘤內(nèi)新生血管越豐富，血管內(nèi)皮通透性越高，早期強化程度越明顯[16]。

基于乳腺X線攝影的乳腺BI-RADS分類主要依據(jù)病變形態(tài)學(xué)特征，尚未將病變血供情況納入評估體系中，隨著CESM技術(shù)的成熟及廣泛應(yīng)用，越來越多的研究者嘗試將病灶強化程度加入到乳腺BI-RADS分類中，其中Tsigginou等[6]及孫等[9]聯(lián)合乳腺BI-RADS分類和定性強化評分進行研究，結(jié)果顯示對乳腺癌診斷敏感度提高了-1．02%～4．30%，特異度提高了21．10%～22．68%。本研究在乳腺BIRADS分類基礎(chǔ)上分別聯(lián)合強化評分和強化參數(shù)，結(jié)果顯示CC定量強化BI-RADS再分類對乳腺癌的診斷效能優(yōu)于CC定性強化BI-RADS再分類，優(yōu)于乳腺BI-RADS分類，其診斷敏感度分別提高了19．18%、12．33%，特 異 度 分 別 提 高 了24．05%、12．66%。因此，基于CESM的BI-RADS再分類在乳腺腫塊形態(tài)學(xué)特征基礎(chǔ)上聯(lián)合強化程度等功能學(xué)特征，明顯提高了乳腺X線攝影對乳腺腫塊的診斷效能。定量強化BI-RADS再分類對乳腺癌的診斷效能優(yōu)于定性強化BI-RADS再分類，進一步佐證了強化參數(shù)（ECC-ds和ECC-rs%）比強化評分更準(zhǔn)確、更客觀代表乳腺腫塊的強化特征，能夠更好地反映乳腺病灶微血管密度及通透性等病理學(xué)特征。

關(guān)于CESM的攝片順序，目前尚無明確的說法。一些研究者認(rèn)為攝片順序應(yīng)為先健側(cè)后患側(cè)，以增加病灶對比劑攝入的可能性，同時評估患側(cè)病灶早期與晚期之間的強化動力學(xué)的變化[7-8,14]。Rudnicki等[7]發(fā)現(xiàn)乳腺癌CESM早期與晚期強化值對乳腺癌診斷效能相近（AUC值分別為0．725，0．713），且乳腺良性和惡性腫瘤的早期與晚期強化值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。而Liu等[8]發(fā)現(xiàn)CESM對乳腺癌的診斷效能，其早期強化值優(yōu)于晚期（AUC值分別為0．843，0．755），且乳腺浸潤性癌晚期強化值低于早期；乳腺良性病變的晚期強化值高于早期。上述2項研究在乳腺良性和惡性病變中早期與晚期強化值存在顯著差異，考慮與CC位與MLO位投影間時間間隔不同有關(guān)。為充分評估患側(cè)病灶早期與晚期間強化動力學(xué)改變，保證足夠的時間間隔，本研究采用患側(cè)乳腺CC位最先，患側(cè)乳腺MLO位最后的拍攝順序，與Bhimani等[17]研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示乳腺惡性腫瘤CESM晚期強化參數(shù)（Emean、Eds、Ers%）值低于早期，乳腺良性病變CESM晚期強化參數(shù)（Emean、Eds、Ers%）值高于早期，與Liu等[8]研究結(jié)果一致。其原因可能是由于乳腺惡性腫瘤缺乏正常毛細血管，血管內(nèi)皮不成熟、通透性高，存在動靜脈分流等原因，對比劑快速流入及流出，早期快速強化，晚期快速減退，呈“快進快出”現(xiàn)象；而良性病變血管不豐富，血管通透性較好，強化程度隨時間變化較慢，呈緩慢漸進性強化[18]。

本研究尚存在以下局限性：①樣本量較小且為單中心回顧性研究，存在一定的選擇偏移；②僅探討了CESM對乳腺良惡性病變的鑒別價值，并未深入對病理類型、病理級別及免疫組化等指標(biāo)的研究；③僅納入乳腺腫塊樣病變，并未納入非腫塊樣病變（包括不對稱致密影、結(jié)構(gòu)扭曲、微鈣化等）。后期仍需要進一步擴充樣本量，探討CESM強化特征對乳腺癌病理類型及級別的診斷價值，以及最優(yōu)的定量強化參數(shù)Eds、Ers%是否同樣適用于乳腺非腫塊樣病變。

綜上所述，經(jīng)乳腺背景灰度值校正后的ECC-ds及ECC-rs%能更準(zhǔn)確、更客觀地代表乳腺腫塊的強化特征?；贑ESM的BI-RADS再分類在乳腺腫塊形態(tài)學(xué)特征基礎(chǔ)上聯(lián)合強化程度等功能學(xué)特征，明顯提高了乳腺X線攝影對乳腺腫塊的診斷價值。