住院2型糖尿病患者胰島素泵降糖后不同治療方案日內(nèi)血糖變異情況比較

劉晴晴，付永奇，榮義華，鄭坤杰，孫殿靜

(哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 衡水 053000)

2型糖尿病是常見慢性病之一，選用操作簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)且能有效控制血糖減少血糖波動(dòng)的治療方案是臨床醫(yī)師與患者的共同愿望。針對(duì)不同降糖方案的對(duì)比性研究也應(yīng)運(yùn)而生，其中有的觀察方向側(cè)重于糖化血紅蛋白、低血糖發(fā)生率[1-2]，有的側(cè)重于經(jīng)濟(jì)費(fèi)用、成本效益[3]，有的則通過(guò)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(continuous glucose monitoring system，CGMS)來(lái)比較血糖變異情況[4-5]。但關(guān)于住院2型糖尿病患者皮下胰島素泵降糖治療后改為基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素方案和預(yù)混胰島素2次/d方案的血糖變異情況的研究較少，且考慮到CGMS成本較高、操作相對(duì)復(fù)雜、不易普及，本研究選用了臨床常見的自我血糖監(jiān)測(cè)(self-monitoring of blood glucose，SMBG)[6]提供的血糖變異指標(biāo)來(lái)探討，為臨床治療提供一定的研究依據(jù)。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選取2018年11月—2021年6月于哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者165例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病診斷符合1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：院外應(yīng)用≥2種降糖藥物治療且經(jīng)過(guò)控制飲食、運(yùn)動(dòng)血糖仍控制不佳(空腹血糖≥9.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥11 mmol/L)的2型糖尿病患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)胰島素過(guò)敏；②合并糖尿病急性并發(fā)癥(如糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài))或嚴(yán)重糖尿病慢性并發(fā)癥(糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)鲋称?、糖尿病腎病終末期、糖尿病足)；③合并肝腎功能不全、心力衰竭、感染、精神疾病及其他代謝性疾病；④孕期及哺乳期女性。剔除標(biāo)準(zhǔn)：撤泵后更換胰島素方案住院時(shí)間<4 d的患者，住院血糖監(jiān)測(cè)次數(shù)不足7次/d。采用隨機(jī)數(shù)字法將患者分為地特+門冬胰島素組(對(duì)照組)95例和門冬胰島素30注射液組(試驗(yàn)組)70例。2組性別、年齡、病程、體重指數(shù)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、糖化白蛋白比值、肌酐、糖化血紅蛋白、胰島素抵抗指數(shù)、胰島功能指數(shù)、撤泵當(dāng)日胰島素總量、口服藥物差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between two groups

1.2方法 所有患者均給予糖尿病飲食，進(jìn)行糖尿病宣教、指導(dǎo)運(yùn)動(dòng)，停服院外口服降糖藥物，采用皮下胰島素泵(型號(hào)712E，美國(guó)美敦力公司)持續(xù)皮下胰島素輸注(continuous subcutaneous insulin infusion，CSII)門冬胰島素注射液(丹麥諾和諾德公司)降糖治療。起始劑量按0.4～0.6 U·kg-1·d-1計(jì)算，根據(jù)院外血糖控制情況、口服降糖藥類型等因素適當(dāng)增減總量的10%。其中，全天所需胰島素總量的50%為基礎(chǔ)率，剩下50%為三餐前用量。依據(jù)SMBG調(diào)整胰島素泵用量，并可依據(jù)血糖特點(diǎn)聯(lián)用二甲雙胍腸溶膠囊、阿卡波糖片，目標(biāo)血糖為空腹血糖5.0～8.0mmol/L，餐后2 h血糖7.0～10.0 mmol/L。待血糖控制平穩(wěn)后給予撤泵改為皮下胰島素注射。對(duì)照組采用地特胰島素注射液(丹麥諾和諾德公司)+門冬胰島素注射液三餐時(shí)皮下注射，三餐時(shí)門冬胰島素用量與撤泵時(shí)門冬胰島素等量轉(zhuǎn)換，地特胰島素用量與基礎(chǔ)率等量轉(zhuǎn)換。試驗(yàn)組采用門冬胰島素30注射液(丹麥諾和諾德公司)2次/d餐時(shí)皮下注射,門冬胰島素30注射液早餐前劑量=[CSII早餐前劑量+(6∶00～18∶00的基礎(chǔ)率)+CSII午餐前量]；晚餐前劑量=[CSII晚餐前劑量+(18∶00～6∶00基礎(chǔ)率)][7]。轉(zhuǎn)換后依據(jù)血糖調(diào)整胰島素用量。

1.3觀察指標(biāo) 參考《糖尿病患者血糖波動(dòng)管理專家共識(shí)》計(jì)算撤泵當(dāng)日的血糖變異指標(biāo)：即撤泵當(dāng)日最小血糖值(minimum blood glucose before removing the subcutaneous pump，bminGlu)、撤泵當(dāng)日血糖水平的標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation of blood glucose before removing the subcutaneous pump，bSDBG)、撤泵當(dāng)日餐后血糖波動(dòng)幅度(postprandial glucoseexcursion before removing the subcutaneous pump，bPPGE)、撤泵當(dāng)日最大血糖波動(dòng)幅度(largest amplitude of glycemic excursions before removing the subcutaneous pump，bLAGE)、撤泵當(dāng)日胰島素總量(total insulin before removing the subcutaneous pump，bTins)。記錄皮下注射胰島素后第4天的血糖變異指標(biāo)：皮下注射胰島素后第4天最小血糖值(minimum blood glucose after removing the subcutaneous pump，aminGlu)、皮下注射胰島素后第4天血糖水平的標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation of blood glucose after removing the subcutaneous pump，aSDBG)、皮下注射胰島素后第4天餐后血糖波動(dòng)幅度(postprandial glucose excursion after removing the subcutaneous pump，aPPGE)、皮下注射胰島素后第4天最大血糖波動(dòng)幅度(largest amplitude of glycemic excursions after removing the subcutaneous pump，aLAGE)、皮下注射胰島素后第4天胰島素總量(total insulin after removing the subcutaneous pump，aTins)。血糖水平的標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation of blood glucose,SDBG)=1日內(nèi)多點(diǎn)血糖的標(biāo)準(zhǔn)差，餐后血糖波動(dòng)幅度(postprandial glucose excursion,PPGE)=三餐后2 h的血糖與其相應(yīng)餐前血糖差值絕對(duì)值的平均值，最大血糖波動(dòng)幅度(largest amplitude of glycemic excursions，LAGE)=日內(nèi)最大和最小血糖值之差。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。正態(tài)分布的計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料比較采用Mann-whitney檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組患者撤泵當(dāng)日血糖變異指標(biāo)比較 2組bminGlu、bSDBG、bPPGE、bLAGE、bTins差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組撤泵當(dāng)日血糖變異指標(biāo)比較Table 2 Comparison of blood glucose variation indexes between two groups on the day of pump withdrawal

2.22組皮下注射胰島素后第4天血糖變異指標(biāo)及口服藥物情況比較 2組aminGlu、aSDBG、aPPGE、aLAGE、aTins差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。2組皮下注射胰島素后第4天口服藥物構(gòu)成差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表3 2組皮下注射胰島素后第4天血糖變異指標(biāo)比較Table 3 Comparison of blood glucose variation indexes between two groups on the 4th day after subcutaneous insulin injection

表4 2組皮下注射胰島素后第4天口服藥物情況比較Table 4 Comparison of oral drugs between two groups on the 4th day after subcutaneous insulin injection (例數(shù)，%)

1.未口服二甲雙胍腸溶膠囊和阿卡波糖片；2.未口服二甲雙胍腸溶膠囊，口服阿卡波糖片；3.口服二甲雙胍腸溶膠囊；4.口服二甲雙胍腸溶膠囊和阿卡波糖片

3 討 論

2型糖尿病的治療是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，不同情況下選用的降糖方案也遵循著個(gè)體化的原則。不管選用何種方案，最終是為了更好的控制血糖，減少血糖波動(dòng)，從而進(jìn)一步防治糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生及進(jìn)展。在此基礎(chǔ)上，還要考慮到方案的經(jīng)濟(jì)性、安全性、患者依從性等。本研究通過(guò)對(duì)住院2型糖尿病患者皮下胰島素泵強(qiáng)化治療后給予不同的胰島素降糖方案，比較應(yīng)用地特+門冬胰島素、門冬胰島素30注射液2次/d完整3 d后第4天的日內(nèi)血糖變異指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者的血糖變異指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示預(yù)混胰島素類似物2次/d方案與基礎(chǔ)+3次餐時(shí)胰島素方案在住院2型糖尿病患者皮下胰島素泵強(qiáng)化降糖后的后續(xù)治療中有著同樣的有效性。

2型糖尿病患者入院后往往給予皮下胰島泵強(qiáng)化降糖，但由于胰島素泵的費(fèi)用高、操作相對(duì)繁瑣等因素限制了其長(zhǎng)期應(yīng)用。多數(shù)患者撤泵后繼續(xù)給予基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素方案，但出院后隨訪發(fā)現(xiàn)部分患者因注射次數(shù)多自行更換其他胰島素劑型或口服藥，部分患者出現(xiàn)混淆注射裝置而出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖，故撤泵后是否繼續(xù)強(qiáng)化治療成為臨床醫(yī)生需要面臨的問(wèn)題。以往研究多集中在觀察2種方案治療數(shù)周后的糖化血紅蛋白、低血糖發(fā)生率、胰島素總量、空腹血糖、餐后血糖等方面，如Giugliano等[8]的Meta分析結(jié)果顯示，基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素方案或預(yù)混胰島素2次/d方案在整體低血糖發(fā)生率、體重變化、胰島素總量、臨床糖化血紅蛋白降幅方面效果相似。中國(guó)《2型糖尿病起始胰島素后方案轉(zhuǎn)換的臨床指導(dǎo)建議》也提出如強(qiáng)化方案胰島素日劑量≤1.0 U/kg，轉(zhuǎn)為預(yù)混胰島素大多可滿足外源性胰島素的需求。本研究結(jié)果顯示，住院2型糖尿病患者在經(jīng)過(guò)皮下胰島素泵強(qiáng)化降糖更換為門冬胰島素30注射液2次/d方案與地特+門冬胰島素方案短期治療后的全日最低血糖值、胰島素總量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由于本研究重點(diǎn)在于討論住院2型糖尿病患者，故同以往研究不同未涉及治療后糖化血紅蛋白、體重變化指標(biāo)。Bro?等[9]研究同樣補(bǔ)充了住院2型糖尿病患者應(yīng)用預(yù)混胰島素2次/d方案與基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素方案比較，無(wú)論是低血糖事件發(fā)生率還是血糖控制方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另隨著近年來(lái)關(guān)于血糖波動(dòng)認(rèn)識(shí)的逐漸深入，人們認(rèn)識(shí)到只通過(guò)糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后血糖等方面來(lái)評(píng)估血糖控制情況往往不能解釋糖尿病并發(fā)癥的進(jìn)展，Martinez等[10]提出血糖變異與糖尿病患者低血糖、微血管和大血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加和病死率相關(guān)，這是獨(dú)立于糖化血紅蛋白水平的。Yapanis等[11]認(rèn)為通過(guò)CGMS獲得的血糖波動(dòng)指標(biāo)SDBG與糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生有相關(guān)性。Helleputte等[12]研究闡述了1型糖尿病患者血糖變異與心血管自主神經(jīng)功能障礙的關(guān)系。Nishi等[13]研究結(jié)果顯示，由CGMS獲得的平均血糖波動(dòng)幅度(mean amplitude of glycemic excursion，MAGE)水平與冠狀動(dòng)脈疾病穩(wěn)定患者中的冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備呈明顯負(fù)相關(guān)。目前血糖變異評(píng)估主要來(lái)自于SMBG和CGMS[14]，由于CGMS成本相對(duì)較高、操作相對(duì)繁瑣等因素，臨床上得到普及受到局限。SMBG相對(duì)更加容易掌握且易普及。且有研究認(rèn)為CGMS與SMBG有較好的相關(guān)性，呂麗芳等[15]對(duì)新診斷的2型糖尿病患者給予CGMS，由此獲得的的MAGE、平均餐后血糖波動(dòng)幅度(mean postprandial glucose excursion，MPPGE)、SDBG可以通過(guò)年齡與每天7次SMBG 值來(lái)預(yù)測(cè)。Bergenstal等[16]研究結(jié)果顯示，規(guī)范獲得的SMBG值與CGMS值均能有效指導(dǎo)2型糖尿病患者控糖，且在血糖變異改善方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Wang等[17]研究指出，基于SMBG的LAGE可作為2型糖尿病門診患者夜間無(wú)癥狀低血糖的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Pleus等[18]提出，SMBG是2型糖尿病患者管理中不可或缺的一部分?！短悄虿』颊哐遣▌?dòng)管理專家共識(shí)》的頒布明確了通過(guò)SMBG獲取日內(nèi)血糖變異指標(biāo)的公式，為臨床血糖波動(dòng)的觀測(cè)提供了依據(jù)。

本研究結(jié)果表明，住院2型糖尿病患者經(jīng)皮下胰島素泵強(qiáng)化降糖再改為門冬胰島素30注射液和地特+門冬胰島素短期治療后，日內(nèi)血糖變異差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Bellido等[19]研究顯示，甘精+賴谷胰島素餐時(shí)方案與精蛋白生物合成人胰島素注射液(預(yù)混30R，諾和諾德公司)2次/d方案在日平均血糖濃度方面有著同樣快速和顯著的改善,各組間在每日血糖濃度、平均空腹血糖、餐前血糖、餐后血糖水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由指尖血糖所得出的MAGE差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但甘精+賴谷胰島素餐時(shí)方案組在SDBG、血糖變異系數(shù)較預(yù)混30R 2次/d組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本文與之不同之處為上述研究選用的為預(yù)混人胰島素，可能導(dǎo)致血糖波動(dòng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。李焱等[20]研究結(jié)果顯示，住院2型糖尿病患者分別經(jīng)門冬胰島素30注射液3次/d皮下注射和門冬胰島素+甘精胰島素短期強(qiáng)化治療血糖達(dá)標(biāo)后，通過(guò)CGM得出的血糖波動(dòng)范圍、平均血糖及血糖波動(dòng)系數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。施慧玲等[21]對(duì)新診斷的住院2型糖尿病患者分別給予門冬胰島素30注射液3次/d與門冬胰島素+甘精胰島素強(qiáng)化治療，血糖達(dá)標(biāo)后由指尖血糖所得出的SDBG、血糖變異系數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與后兩項(xiàng)研究不同，本研究為門冬胰島素30注射液2次/d皮下注射，但研究結(jié)果相似，考慮本研究為皮下胰島素泵強(qiáng)化降糖后而更換為門冬胰島素30注射液，而后兩項(xiàng)研究則為起始即為門冬胰島素30注射液3次/d強(qiáng)化治療。由此推測(cè)，對(duì)于住院2型糖尿病患者起始胰島素泵強(qiáng)化降糖對(duì)保障后續(xù)血糖穩(wěn)定有一定作用。另有學(xué)者研究門冬胰島素30注射液聯(lián)合二甲雙胍在血糖達(dá)標(biāo)、安全性、體重影響方面均優(yōu)于門冬胰島素30注射液?jiǎn)嗡幹委?型糖尿病，尤其是伴有高心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分人群[22]。本研究中2組患者服用二甲雙胍比例均超50%以上，口服藥比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但不能否認(rèn)聯(lián)合口服降糖藥對(duì)減少血糖變異的貢獻(xiàn)。

綜上所述，住院2型糖尿病患者使用皮下胰島素泵強(qiáng)化降糖后更換為門冬胰島素30注射液2次/d與餐時(shí)門冬胰島素+地特胰島素注射液均能較好的控制血糖、減少血糖波動(dòng)。另臨床醫(yī)生可以通過(guò)臨床上最易獲取的SMBG數(shù)值來(lái)計(jì)算血糖變異指標(biāo)以更好的了解血糖控制情況，而不僅僅局限于以往的糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后血糖等，有效控制糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生或進(jìn)展。