β-卡巴林類化合物的合成研究進展

宋鵬飛，高 璐，唐瀟瀟，關(guān) 麗,李偉澤

(西安醫(yī)學院藥學院，陜西 西安 710021)

卡巴林是重要的芳香族雜環(huán)化合物，是一種吲哚類生物堿，其結(jié)構(gòu)中含有三環(huán)吡啶并吲哚的母核?？ò土只衔镏饕譃?類：α-卡巴林、β-卡巴林、γ-卡巴林、δ-卡巴林(圖1)。自1841年從駱駝蓬中分離出第一個β-卡巴林化合物以來，β-卡巴林類化合物得到學者們的廣泛關(guān)注[1-3]。以β-卡巴林結(jié)構(gòu)為母核的化合物廣泛存在于天然植物[4]、海洋生物[5]、菌類[6]等天然產(chǎn)物中。Kleks等[6]從海洋無脊椎動物文氏苔蘚蟲中提取純化了2種新的β-卡巴林類化合物，發(fā)現(xiàn)其對惡性瘧原蟲3D7株具有抑制作用；Wu等[7]從駱駝蓬種子中分離得到6種新的β-卡巴林生物堿(Pegaharines A～G)，其中Pegaharines D對單純皰疹病毒2型(HSV-2)表現(xiàn)出很強的抗病毒活性，IC50值為(2.12±0.14) μmol·L-1。β-卡巴林類化合物對腫瘤[8-10]、精神疾病[11]等癥表現(xiàn)出良好的藥理活性。因此，β-卡巴林類化合物的合成和藥理活性研究引起了人們的廣泛關(guān)注。最常見的β-卡巴林類化合物合成方法是：以色胺或色氨酸為起始原料，與醛(Pictet-Spengler反應)或酸(Bischler-Napieralski反應)反應形成吡啶環(huán)，進而生成二氫或四氫-β-卡巴林，最后脫氫獲得β-卡巴林類化合物[12]。近年來，隨著研究的深入，也出現(xiàn)了一些新的合成方法。作者對β-卡巴林類化合物的合成研究進展進行綜述，為探索便捷、實用、高效的β-卡巴林類化合物的合成路線提供參考。

1 β-卡巴林類化合物的藥理活性

1.1 抗腫瘤活性

β-卡巴林類化合物具有良好的體內(nèi)外抗腫瘤活性，可以與多種抗癌靶點相互作用[8](如插入DNA位點[13])，抑制拓撲異構(gòu)酶活性[14]、抑制組蛋白和微管蛋白乙?；痆15-16]和損傷線粒體[17]等。β-卡巴林類化合物已成為合成各種抗癌活性劑的有前途的先導化合物[18]。

1.2 神經(jīng)保護作用

阿爾茨海默病具有復雜的病因和多因素的病理背景，由于天然β-卡巴林顯示出與神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)構(gòu)的相似性，因此，可以利用β-卡巴林設(shè)計合成多靶點導向的衍生物，用于治療阿爾茨海默病[19]。此外，β-卡巴林類化合物已被證實影響多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶點，如乙酰膽堿酶(AChE)[20-22]、單胺氧化酶(MAO)[23-24]、β-淀粉樣蛋白[25-26]、tau蛋白[27]等，具有神經(jīng)保護作用[25,28]。

1.3 其它藥理活性

β-卡巴林類化合物還被證實具有抗瘧疾[29-30]、抗菌[31-32]、抗病毒[33]等藥理活性。此外，多種商業(yè)藥物及其候選藥物，如長春西汀(Vinpocetine)、溴長春胺(Brovincamine)、阿貝卡尼(Abecarnil)、西帕加明(Cipargamin)、他達拉非(Tadalafil)、利血平(Reserpine)、魯賓聯(lián)定(Lrbinectedin)和依托度(Eetodolac)等都含有β-卡巴林骨架[34-35]。

2 β-卡巴林類化合物的合成方法

由于β-卡巴林類化合物具有眾多的藥理活性，簡單方便地合成β-卡巴林類化合物越來越受到重視，合成路線越來越多，如：Pictet-Spengler反應、Bischler-Napieralski反應、aza-Michael反應、Ullmann反應、Willgerodt-Kindler反應、金屬(主要以鈀為代表)催化合成反應、酶催化反應等。

2.1 以Pictet-Spengler反應為機理的合成方法

2.1.1 釕催化的串聯(lián)Pictet-Spengler反應

2020年，Nalikezhathu等[36]通過吡啶基膦釕(Ⅱ)催化的串聯(lián)醇胺化/Pictet-Spengler反應合成了四氫-β-卡巴林。由[RuCl(η6-異丙基){(2-吡啶基)-CH2PtBu2}]OTf(催化劑1)催化苯甲醇和色胺在回流甲苯中反應，可以選擇性地完全轉(zhuǎn)化為N-芐叉基色胺，并且使用In(OTf)3實現(xiàn)了完全轉(zhuǎn)化生成四氫-β-卡巴林(Scheme 1)，確定了環(huán)化N-芐叉基色胺的條件。該反應也適用于苯甲醇、雜環(huán)甲醇和脂肪醇。

2.1.2 金催化的對映選擇性Pictet-Spengler反應

2019年，Glinsky-Olivier等[37]開發(fā)了一種使用Au(Ⅰ)催化合成具有高對映選擇性的手性四氫-β-卡巴林的新途徑。盡管僅限于芳香醛，但該反應可以耐受大量具有高化學選擇性的反應性官能團。Au(Ⅰ)絡(luò)合物通過與吲哚環(huán)結(jié)合而起到活化劑的作用，從而在吲哚環(huán)的C2處伴隨金屬化形成關(guān)鍵亞胺。實驗以[3,5-(Me)2-C6H3]-SEGPHO作為最佳手性配體(L)，在室溫下，使用色胺(0.3 mmol)、苯甲醛(0.6 mmol)和粉末狀活化3?分子篩(300 mg)在二氯甲烷(DCM，3 mL)中反應(Scheme 2)，產(chǎn)率為89%，ee值為83%。

2.1.3 兩種氨基酸直接仿生合成β-卡巴林

2018年，Wang等[38]設(shè)計了一種直接利用色氨酸和苯基甘氨酸合成β-卡巴林生物堿的新型仿生合成方法。在分子碘和三氟乙酸(TFA)的驅(qū)動下，脫羧、脫氨基、Pictet-Spengler反應和氧化反應依次進行，將生物氨基酸轉(zhuǎn)化為具有附加值的生物堿。實驗研究了色氨酸和苯基甘氨酸在綠色氧化劑I2存在下在DMSO中的反應(Scheme 3)。由于在沒有其它添加劑的情況下無法獲得所需的β-卡巴林衍生物，所以將布朗斯臺德酸引入反應中，在TFA存在下獲得了最佳結(jié)果，產(chǎn)率為52%。

2.1.4 異胡豆苷合成酶(strictosidine synthases,STRs)催化色胺和非天然脂肪族低分子量醛之間的Pictet-Spengler反應

2018年，Pressnitz等[39]研究色胺與低分子量脂肪醛的Pictet-Spengler反應時，發(fā)現(xiàn)STRs存在下意外地獲得了R構(gòu)型的產(chǎn)物(Scheme 4)。由此，開發(fā)了一種高效轉(zhuǎn)化色胺與各種醛合成β-卡巴林類化合物的方法，產(chǎn)物的ee值>98%。

該研究主要集中在源自長春花(CrSTR)、小豆蔻(OpSTR)、蘿芙木(RsSTR)及其V208A變體(RvSTR)的4種STRs，當使用凍干無細胞提取物時，4種STRs均可生物轉(zhuǎn)化色胺與脂肪醛合成β-卡巴林類化合物。在優(yōu)化的反應條件下，色胺(10 mmol)和異戊醛(50 mmol)反應轉(zhuǎn)化為相應的1,2,3,4-四氫-β-卡巴林，使用RsSTR時20 h內(nèi)的轉(zhuǎn)化率為77%。反應使用了2.5 U strictosidine，這相當于每500 mL反應液含0.32～6.90 mg純STRs(作為5～65 mg CFE) 的催化劑負載?？赡苁怯捎?，酶和醛底物之間的相互作用位點較少，與天然底物相比，STRs對非天然醛的轉(zhuǎn)化顯示出較低的活性，RsSTR、RvSTR、OpSTR和CrSTR催化的產(chǎn)率分別為77%、50%、63%、12%。光學純度分析表明，RsSTR、RvSTR和OpSTR催化的產(chǎn)品ee值>98%(HPLC)，基本為光學純，而CrSTR催化的ee值為88%。

2.2 以Bischler-Napieralski反應為機理的合成方法

2.2.1 T3P促進色胺與羧酸一鍋法反應合成二氫-β-卡巴林

2.2.2 Ugi/Bischler-Napieralski反應兩步策略多組分合成β-卡巴林

2014年，Silvani等[41]報道了一種簡單、有效和通用的兩步策略，先進行Ugi反應，然后進行Bischler-Napieralski反應雜環(huán)化串聯(lián)閉合，得到新型四氫-β-卡巴林衍生物。實驗按照Ugi反應一般程序進行，在甲醇中依次加入1.1 eq.醛(a)、1.1 eq.胺(b)、1.1 eq.羧酸(c)和1.0 eq.吲哚異氰化物(d)，混合物在40 ℃的甲醇溶液中攪拌24～120 h，得到中間體e;中間體e在80～110 ℃充滿氮氣的甲苯溶劑中進行Bischler-Napieralski反應雜環(huán)化，使用15 eq.磷酰氯作為脫水試劑，反應60～360 min，得到目標產(chǎn)物f(Scheme 6)。

應注意的是，反應時間和產(chǎn)率在一定程度上取決于Ugi反應的起始組分，這決定了R1、R2、R3殘基的結(jié)構(gòu)。一般來說，對于Ugi反應，在相同的合成條件下，具有不同電子性質(zhì)的脂肪族和芳香族殘基以及帶有大量取代基的殘基都適用于該反應。

2.2.3 氧化酰胺化Bischler-Napieralski反應合成β-卡巴林

2013年，Meruva等[42]以色胺和2,2-二溴-1-苯乙酮為起始原料，采用氧化酰胺化Bischler-Napieralski反應，開發(fā)了一種合成二氫-β-卡巴林衍生物的新方法。使用該方法合成了許多二氫-β-卡巴林衍生物，產(chǎn)率中等至良好。研究人員試圖將這些二氫-β-卡巴林衍生物轉(zhuǎn)化為天然存在的優(yōu)地托明生物堿，首先在NaI存在下，色胺(a)與2,2-二溴-1-苯基乙酮(b)反應轉(zhuǎn)化為相應的希夫堿；希夫堿在過氧化羥基異丙苯的氧化作用下，生成α-酮酰胺(c)；α-酮酰胺(c)在POCl3存在下進行Bischler-Napieralski反應環(huán)化，得到產(chǎn)物二氫-β-卡巴林衍生物(d)(Scheme 7)。當反應在乙醚、BF3·Et2O中25～30 ℃下進行時，獲得最佳產(chǎn)率為55%。

2.2.4 Bischler-Napieralski反應環(huán)化氧化合成β-卡巴林

2014年，Roggero等[43]為合成優(yōu)地霉素U(天然吲哚生物堿的一個亞類)，以色胺(a)開始，經(jīng)過Bischler-Napieralski反應環(huán)化生成內(nèi)酰胺(b)；通過DDQ 氧化以 94% 的產(chǎn)率生成了產(chǎn)物二氫-β-卡巴林(c)，無需進一步純化即可直接用于下一步，在堿性條件下使用三氟甲磺酸酐(Tf2O)生成β-卡巴林的三氟甲磺酸取代鹽(d)(Scheme 8)，產(chǎn)率為 76%。

2.3 以aza-Michael反應為機理的合成方法

2.3.1 通過原位生成的二酮吲哚合成高度取代β-卡巴林

2020年，Untergehrer等[44]在aza-Michael加成級聯(lián)反應基礎(chǔ)上，開發(fā)了不同的級聯(lián)反應，從易于獲得的鄰芳基磺酰氨基苯甲醛開始，生成高度取代的β-卡巴林類化合物。通過醛醇縮合或Wittig烯化使醛官能團烯化，得到反應性烯酮中間體，該中間體通過兩步或一鍋法轉(zhuǎn)化進行級聯(lián)反應，得到β-卡巴林類化合物(Scheme 9)，一鍋法產(chǎn)率為63%。

2.3.2N-磺酰基-1,2,3-三唑通過銠催化的C-H插入和堿介導的aza-alkylation/Michael反應一鍋法合成β-卡巴林

2019年，Rajasekar等[45-46]通過一種高效的銠催化氮雜乙烯基卡賓插入吲哚的C3-H鍵，然后進行堿介導的分子內(nèi)aza-Michael反應(Scheme 10)。通過優(yōu)化反應條件可以適用于各種官能團，并以良好的產(chǎn)率合成各種二氫-β-卡巴林。

2.4 以Ullmann反應為機理的合成方法

2017年，Qiao等[47]以2-硝基吡啶為原料，通過鈀催化Ullmann交叉偶聯(lián)反應，在常規(guī)條件下還原環(huán)化得到6,7,8,9-四氫-β-卡巴林，該化合物本身很容易芳構(gòu)化生成β-卡巴林。

具體過程為：首先2-碘代環(huán)己酮-2-烯-1-酮(a)與4-碘-3-硝基吡啶(b)在鈀催化下進行Ullmann交叉偶聯(lián)反應，得到偶聯(lián)產(chǎn)物2-吡啶基-環(huán)己酮-2-烯-1-酮(c)，產(chǎn)率為86%。4-碘-3-硝基吡啶(b)作為反應中的偶聯(lián)劑，可通過氯代類似物與碘化鈉在乙腈中反應獲得。為了減少該反應中吡啶的均偶聯(lián)程度，在添加化合物b之前，化合物a在金屬銅、碘化銅和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2存在下在DMSO中放置0.75 h。室溫(22 ℃)下，10%Pd/C催化作用下，化合物c在甲醇中通過氫氣還原環(huán)化，生成6,7,8,9-四氫-β-卡巴林(d)(Scheme 11)，產(chǎn)率為88%。產(chǎn)物(d)在熱二苯醚中短時間暴露于等質(zhì)量的10%Pd/C后容易氧化為β-卡巴林，產(chǎn)率為94%。

2.5 以Willgerodt-Kindler反應為機理的合成方法

2015年，Milen等[48]通過Willgerodt-Kindler反應(涉及胺、醛和元素硫的反應)得到相應的Nb-硫代酰基色胺，進一步反應生成β-卡巴林。在110 ℃下，以二甲基甲酰胺(DMF)為溶劑，色胺(a)、醛(b)和元素硫的混合物在Willgerodt-Kindler反應的標準條件下反應生成中間體(c)，隨后在沸騰丙酮中使用5 eq.CH3I，以中等或良好的產(chǎn)率合成β-卡巴林類化合物(Scheme 12)。

2.6 由金屬鈀催化的合成方法(過渡金屬催化)

2.6.1 以常見起始原料選擇性鈀催化的CeC、CeN偶聯(lián)反應合成β-卡巴林

2019年，Hung等[49]報道了一種有效且實用的以常見起始原料3,4-二溴吡啶合成β-卡巴林類化合物的方法。3,4-二溴吡啶(a)與1.2 eq.鄰溴苯硼酸(b)在5 mol%Pd(PPh3)4存在下發(fā)生位置選擇性Suzuki-Miyaura反應生成中間體(c)，產(chǎn)率為89%；隨后化合物c與一系列胺進行Buchwald-Hartwig反應得到β-卡巴林類化合物(d)(Scheme 13)，產(chǎn)率良好至優(yōu)異。

2.6.2 鈀催化的2-氨基芳基炔酮不對稱串聯(lián)環(huán)化反應合成β-卡巴林

2018年，Chen等[50]開發(fā)了Pd(OAc)2催化的2-氨基芳基炔酮的不對稱環(huán)化，包括炔烴的分子內(nèi)反式氨基鈀化和羰基串聯(lián)過程的1,2-加成。通過該方法，0.1 mmol(1.0 eq.)原料在適宜的反應條件下攪拌4.0 h，可以獲得高產(chǎn)率和優(yōu)異對映選擇性的手性1,2,3,4-四氫-β-卡巴林類化合物(Scheme 14)。

2.6.3 金屬鈀和有機羧酸聯(lián)合催化合成β-卡巴林

2018年，Cera等[51]使用Pd(0)配合物與苯甲酸結(jié)合，將炔丙基色胺轉(zhuǎn)化為相應的四氫-β-卡巴林類化合物。發(fā)現(xiàn)，含有烷基、芳基炔衍生物、聯(lián)苯、萘和雜芳烴(如噻吩)的色胺衍生物以良好的產(chǎn)率合成1,2,3,4-四氫-β-卡巴林類化合物(Scheme 15)，且得到的產(chǎn)物可以完全控制烯烴構(gòu)型。因此，該方法可以用于β-卡巴林類化合物的合成。

2.6.4 鈀催化色氨酸衍生異氰酸酯的亞氨基化環(huán)化合成β-卡巴林

2017年，Tang等[52]開發(fā)了一種Pd(OAc)2催化的3-(1H-吲哚-3-基)-2-異氰丙二酸乙酯(色氨酸的衍生物)亞氨基化環(huán)化反應合成β-卡巴林類化合物(Scheme 16)。在溫和條件下，該反應通過連續(xù)的異氰化合物插入、分子內(nèi)C-H亞氨酰化和有氧脫氫芳構(gòu)化順利進行。該研究為含有β-卡巴林片段的分子提供了一種合成路線。

2.7 其它環(huán)化反應

2.7.1 以非金屬化合物為催化劑的環(huán)化反應

2.7.1.1 在溫和無金屬條件下合成β-卡巴林類稠合氮雜芳烴

2018年，Uredi等[53]首次開發(fā)了以丙炔胺和(雜)芳香醛為起始原料，通過堿介導、一鍋法和無金屬條件以克級規(guī)模合成β-卡巴林、γ-卡巴林和各種稠合氮雜芳化合物。為了優(yōu)化反應參數(shù)，研究人員選擇1-甲基-吲哚-2-甲醛(0.6 mmol)作為模型底物與炔丙胺(0.9 mmol)組合，并且反應在溫和條件下通過亞胺、6π氮雜環(huán)化策略順利進行(Scheme 17)。研究人員對各種堿和溶劑系統(tǒng)的金屬催化和無金屬條件的研究表明，在80 ℃、NaHCO3(1.2 mmol)存在下，反應進行得很順利。

2.7.1.2 光催化自由基化反應合成β-卡巴林

2018年，Chalotra等[54]報道了一種光催化自由基化反應合成β-卡巴林。值得注意的是，該過程中色胺與環(huán)丙基乙炔反應生成唯一產(chǎn)物二氫-β-卡巴林，產(chǎn)率為65%；此外，色胺與4-氟苯基乙炔、4-甲氧基苯基乙炔、4-戊基苯基乙炔、4-叔丁基苯基乙炔、4-丙基苯基乙炔、4-乙基苯基乙炔和4-甲基苯基乙炔均可以生成二氫-β-卡巴林類化合物(Scheme 18)，產(chǎn)率為69%～75%。并且，將反應溫度提高到40 ℃時，可以很容易地獲得含有色胺的完全芳香化產(chǎn)物β-卡巴林類化合物。

2.7.1.3 通過級聯(lián)耦合策略一鍋法合成β-卡巴林

2013年，Zhu等[55]以色胺和苯乙酮作為模型底物優(yōu)化了β-卡巴林合成反應條件。當1.0 eq.I2在DMSO中100 ℃下持續(xù)反應24 h，得到β-卡巴林，產(chǎn)率為68%。然而，當I2用量增加到1.6 eq.時，產(chǎn)率大幅提高到88%；將反應溫度提高到110～130 ℃時，在12 h內(nèi)，產(chǎn)率提高到86%～88%；在上述條件下，轉(zhuǎn)化在(110±8) ℃下3 h內(nèi)完成，產(chǎn)率為92%。得出最佳反應條件為：色胺(1.0 mmol)和苯乙酮(1.0 mmol)在H2O2(1.5 eq.)、I2(0.8 eq.)存在下，于DMSO中110 ℃下反應5 h(Scheme 19)。

2.7.2 以金屬化合物為催化劑的環(huán)化反應

2.7.2.1 催化3-溴吲哚烯醇芳基化的反應

2017年，Esteves等[56]使用吲哚基溴化物作為偶聯(lián)劑進行一鍋法烯醇化芳基化/芳構(gòu)化反應，以良好的產(chǎn)率提供了多個C3、C4衍生物。這種化學反應為C-3,4-二取代-β-卡巴林化合物的合成提供了一條特別方便和快捷的途徑(Scheme 20)，并且可以在完全控制化學區(qū)域的情況下插入所需的官能團。

2.7.2.2 金催化的疊氮化合物與炔酰胺分子間的反應

2015年，Shu等[57]在5 mol%IPrAuNTf2、1.1 eq.AgOAc存在下，使用吲哚基疊氮化物與炔酰胺通過[4+2]環(huán)加成反應合成β-卡巴林類化合物(Scheme 21)，產(chǎn)率為99%。

2.7.2.3 銠(Ⅱ)催化芳基疊氮化合物合成β-卡巴林

2012年，Pumphrey等[58]研究發(fā)現(xiàn)，銠(Ⅱ)催化的C-H鍵胺化條件適合從芳基疊氮化物合成β-卡巴林類化合物。以2-溴-4-甲氧基苯胺(a)和4-吡啶基硼酸為原料，分3步(Suzuki反應、疊氮反應和甲基化反應)合成了用于胺化反應的芳基疊氮化物(b)底物，產(chǎn)率為67%；將疊氮化物(b)暴露于胺化還原序列中生成β-卡巴林類化合物(c)(Scheme 22)，產(chǎn)率為91%。

2.7.2.4 通過一鍋法三組分的親核、環(huán)化反應合成β-卡巴林

2009年，Ohta等[59]開發(fā)了兩種通過銅催化三組分生成吲哚，然后在吲哚的C3連續(xù)環(huán)化直接合成1,2,3,4-四氫-β-卡巴林類化合物。當以氨基乙醇作為胺組分時，4-氯苯磺酰基是t-BuOK誘導的第二次環(huán)化的首選保護和活化基團。此外，N-甲基-2-乙炔基苯胺和R-氨基酯是MsOH誘導C3環(huán)化反應的良好組分，可以生成各種光學活性的4-羰基-1,2,3,4-四氫-β-卡巴林。

另一過程為：在微波輻射(300 W)和170 ℃的條件下，將乙炔苯胺1 g(0.19 mmol)、多聚甲醛(2 eq.)和氨基酯3(1.2 eq.)在二烷中與CuI(5 mol%)的混合物攪拌1 h；生成吲哚后(通過TLC監(jiān)測)，將反應混合物在80 ℃下用MsOH處理30 min；分離產(chǎn)物，取代基R為甲基時的產(chǎn)率為72%，為烯丙基時的產(chǎn)率為77%(Scheme 24)。

3 結(jié)語

近年來，β-卡巴林類化合物因其廣泛的藥理活性具有廣闊的市場前景。各種含有β-卡巴林骨架的生物活性物質(zhì)或新藥被研發(fā)，與此同時，人們對β-卡巴林類化合物的合成方法也進行了深入研究。Pictet-Spengler反應是合成β-卡巴林類化合物最重要、最實用和最通用的策略之一，是高效合成手性四氫-β-卡巴林類化合物的主要方法。由Pd催化合成手性β-卡巴林類化合物的方法一直都很受歡迎，并且產(chǎn)率較高。由生物酶催化一鍋法合成β-卡巴林類化合物，利用了來源豐富且易獲得的起始原料，為傳統(tǒng)方法提供了一種綠色且環(huán)境友好的替代方案。無金屬、高效、便捷、反應條件溫和的化學合成將成為合成β-卡巴林類化合物的主要趨勢。