阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與各系統(tǒng)疾病關(guān)系研究進展

田雨，關(guān)曉雯，劉萌，劉芳，魏蓮花

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000；3.寧夏醫(yī)科大學(xué)，寧夏 銀川 750000）

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（Obstructive Sleep Apnea Syndrome,OSAS)是常見的睡眠呼吸障礙性疾病，由于睡眠中反復(fù)發(fā)生上氣道狹窄或阻塞，導(dǎo)致不同程度缺氧甚至心律不齊現(xiàn)象[1]。與全身各系統(tǒng)疾患如神經(jīng)系統(tǒng)、心腦血管疾病、代謝綜合征、認(rèn)知功能障礙等密切相關(guān)。本文就OSAS與神經(jīng)、呼吸、心血管、內(nèi)分泌和泌尿生殖系統(tǒng)的關(guān)系研究進展做一綜述。

1 OSAS與神經(jīng)系統(tǒng)各個疾病的關(guān)系

1.1 OSAS與認(rèn)知障礙

OSAS導(dǎo)致夜間間斷性的低氧血癥，進而導(dǎo)致局部腦組織出現(xiàn)損傷，引起行為認(rèn)知障礙，學(xué)習(xí)能力及生活質(zhì)量下降。謝子珍等[2]研究發(fā)現(xiàn)平均血氧濃度低可能是認(rèn)知障礙的獨立危險因素，OSAS可導(dǎo)致成人認(rèn)知障礙。并且臨床研究發(fā)現(xiàn)OSAS患者執(zhí)行能力、注意、語言和詞匯接受能力存在缺損，相比正常人存在更多行為問題，而扁桃體切除術(shù)有助于改善OSAS患者的行為、認(rèn)知缺損及生活質(zhì)量[3]。相同的，Bawden等[4]分析比較OSAS患者與正常人的認(rèn)知，發(fā)現(xiàn)OSAS患者信息處理速度較慢，學(xué)習(xí)、延遲記憶能力下降，語言連貫性受損。而持續(xù)氣道正壓通氣（Continuous Positive Airway Pressure,CPAP）治療對OSAS患者的不同認(rèn)知領(lǐng)域有顯著影響，尤其是工作記憶、長期言語記憶和短期視覺空間記憶等[5]。

1.2 OSAS與抑郁、焦慮

隨著人們生活、工作、學(xué)習(xí)等壓力的增大，精神心理疾病發(fā)病率增高，其中焦慮、抑郁是經(jīng)常出現(xiàn)的2種消極情緒。有一項研究發(fā)現(xiàn)OSAS患者中有56%的患者存在臨床相關(guān)的抑郁，并且漢密爾頓抑郁評定分?jǐn)?shù)的高低與睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（Apnea Hypopnea Index，AHI）、Epworth 睡眠量表（Epworth Sleeping Scale，ESS）評分及夜間SaO2的高低呈正相關(guān)。另有一項對OSAS患者配偶生活質(zhì)量進行評估，結(jié)果表明分別有約33%和26%的患者配偶出現(xiàn)抑郁和焦慮癥，而CPAP的使用不僅可以改善OSAS患者和配偶的生活質(zhì)量，而且可以降低配偶的抑郁風(fēng)險[6]。CPAP是OSAS的治療選擇，可能會改善情緒變化，也可能受到心理狀況的影響，在此研究者們需要更多的長期隨訪來驗證該治療方法的有效性[7]。雖有研究表明OSAS與焦慮、抑郁并存，但現(xiàn)階段水平限制了對二者關(guān)系的研究，例如在疾病確診過程使用不精準(zhǔn)評估的儀器，這些給研究者們提示了一些未來探討的方向[8]。

1.3 OSAS與疼痛

疼痛是一種復(fù)雜的生理心理活動，是臨床工作中最常見的癥狀之一。有研究表明慢性脊柱疼痛患者中OSAS患病率為13.8%，說明二者具有相關(guān)性，并且男性患病率高于女性（15.1%>12.8%)，與僅伴有胸痛或僅伴有背痛的患者相比，合并后背和頸部疼痛的患病率更高（16.3%：8.2%)[9]。Kristiansen等[10]研究表明，有無OSAS患者晨間頭痛發(fā)生率分別為11.8%和4.6%，2組患者平均和最低SaO2無統(tǒng)計學(xué)差異，說明晨間頭痛可能與低氧血癥無關(guān)。并且有研究發(fā)現(xiàn)50%的纖維肌痛綜合癥（Fibromyalgia Syndrome,FMS）患者中同時患有OSAS，F(xiàn)MS患者的特點是慢性肌肉骨骼疼痛、疲勞和難以入睡，也有部分FMS患者表現(xiàn)與OSAS患者相似的睡眠障礙和早晨疲勞的癥狀[11]。因此，晨間頭痛、FMS、慢性脊柱疼痛可能對確認(rèn)患者是否存在有OSAS的病癥有提示意義。

還有研究利用肌痛評分和壓痛點數(shù)量的差異評估了OSAS與疼痛敏感性之間存在聯(lián)系，OSAS引起的低氧飽和度與總肌力評分之間也可能存在關(guān)聯(lián)。此外成人OSAS進行CPAP治療會減弱其對疼痛刺激的敏感性[12]。因此，OSAS患者疼痛敏感性在治療過程中是否增加在某種程度上取決于CPAP對他們的治療效果。

1.4 OSAS與自主神經(jīng)功能紊亂

自主神經(jīng)亦稱為植物神經(jīng)，它不受人的意志支配，直接或間接調(diào)節(jié)內(nèi)臟器官的功能活動。當(dāng)自主神經(jīng)系統(tǒng)（Somatoform Autonomic Dysfunction,SAD）發(fā)生紊亂時，呼吸、泌尿、心血管、消化等系統(tǒng)都會有癥狀出現(xiàn)。并且OSAS引起睡眠易醒/睡眠剝奪、間歇性高碳酸血癥、間歇性低氧血癥、胸內(nèi)壓波動等，通過反復(fù)覺醒，激活化學(xué)受體、壓力感受器和肺張力受體進而激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，交感神經(jīng)激活后減少迷走神經(jīng)的張力、增加兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、減少心率變異程度、增加全身血管抵抗性[13]。OSAS患者自主神經(jīng)功能紊亂有諸多表現(xiàn)，例如與OSAS相關(guān)的代謝性及血管病變病理機制有密切關(guān)系。

1.5 OSAS與白質(zhì)病變（White Matter Disease,WMD）

Kiernan等通過對62例OSAS患者磁共振成像研究發(fā)現(xiàn)，其中約50%存在白質(zhì)病變[14]；同樣有研究發(fā)現(xiàn)，在OSAS患者中腦白質(zhì)病變的風(fēng)險增大[15]，特別是在嚴(yán)重的OSAS中，缺氧可能是這些病變的重要原因之一，但是目前尚未證明慢性小血管缺血導(dǎo)致的WMD與OSAS發(fā)作時出現(xiàn)的短暫低氧、高碳酸血癥、血壓升高的嚴(yán)重程度之間是否存在相關(guān)性。

2 OSAS與心腦血管系統(tǒng)疾病

OSAS氣道反復(fù)阻塞出現(xiàn)的間歇性低氧是心血管系統(tǒng)疾病的獨立危險因素，涉及多種心腦血管疾病，例如腦卒中、高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病、心衰和猝死等。

2.1 OSAS與腦卒中

“腦卒中”又被稱作“中風(fēng)”“腦血管意外”，是一種急性腦血管疾病，是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導(dǎo)致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一種疾病。臨床研究表明，OSAS與腦卒中后患者的認(rèn)知障礙及功能狀態(tài)存在較高的相關(guān)性，可以將其作為患者預(yù)后的獨立危險因素[16]，該病可使患卒中的風(fēng)險增加2.89倍，且OSAS的嚴(yán)重程度與腦卒中的發(fā)生率呈線性增長趨勢[17-18]。并且對缺血卒中患者研究發(fā)現(xiàn)[19]，該類患者AHI和阻塞性呼吸暫停指數(shù)增高，平均血氧飽和度降低，平均血清同型半胱氨酸（HCY）增高[20]，OSAS在高血壓性腦出血患者身上發(fā)生率接近60%[21]。因此，OSAS被認(rèn)為是獨立的腦卒中風(fēng)險因子之一，睡眠AHI與患者卒中風(fēng)險二者關(guān)系呈線性增長趨勢，并且OSAS可以作為患者預(yù)后的獨立危險因素。

2.2 OSAS與高血壓

高血壓是最常見的慢性疾病，也是心腦血管病最常見的危險因素。研究表明中老年高血壓患者群體OSAS發(fā)生率較高，并且身高質(zhì)量指數(shù)、收縮壓、舒張壓是獨立的危險因素。OSAS患者慢性間歇性低氧直接增強頸動脈化學(xué)感受器的敏感性影響交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，刺激兒茶酚胺分泌，致使壓力反射減弱、血壓升高[22]。此外OSAS引起氧化應(yīng)激炎性反應(yīng)和活性氧、氧自由基升高，引起內(nèi)皮素、血管緊張素II增加，血管舒張度下降，致使血壓升高[23]。其中間歇性低氧可增強炎癥因子NF-κB及其下游產(chǎn)物活性，激活HIF-1等轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的炎性反應(yīng)和血管損傷，HIF-1可能通過上調(diào)ET-1基因的表達(dá)和促進血管內(nèi)皮生長因子的基因轉(zhuǎn)錄[24]，進而誘導(dǎo)高血壓形成。另有研究表明，OSAS主要影響腎素-血管緊張素-醛固酮水平，與高血壓有密不可分的關(guān)系[25]。

2.3 OSAS與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是冠心病、腦梗死、外周血管病的主要原因。OSAS引起動脈粥樣硬化，其形成的主要原因是血管壁的慢性炎癥和血流動力學(xué)的改變，最終硬化斑塊形成。目前研究表明低氧刺激的氧化應(yīng)激和炎癥通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡是動脈粥樣硬化形成的早期重要機制[26]。Du等[27]通過研究發(fā)現(xiàn)，隨著OSAS加重患者的微循環(huán)穩(wěn)定性下降，并發(fā)腔隙性梗死以及頸動脈粥樣硬化的概率均增加。并且間歇性反復(fù)缺氧導(dǎo)致血液形成高凝狀態(tài)，其可提高促紅細(xì)胞生成素、HIF-1水平升高、紅細(xì)胞增多和血小板聚集能力增強，導(dǎo)致血細(xì)胞比容增加、血液黏度升高、氧去飽和狀態(tài)改變，從而促進血液斑塊的形成[28]。此外，OSAS的低氧狀態(tài)還影響代謝途徑中脂肪細(xì)胞分泌的瘦素的水平升高，其可通過抑制胰島素抵抗作用而促進動脈粥樣硬化進程[29]。

2.4 OSAS與冠心病

冠心病全稱冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，指冠狀動脈粥樣硬化導(dǎo)致心肌缺血、缺氧而引起的心臟病。OSAS導(dǎo)致的冠狀動脈粥樣硬化促使了冠心病的發(fā)生，其次正常睡眠中呼吸暫停使得心率加快、心肌細(xì)胞氧需求量增大、血壓升高，而心肌細(xì)胞對氧氣的耐受能力有限，致使冠狀動脈血流量增大，而在OSAS中這樣的血流和心肌收縮偶聯(lián)被破壞引發(fā)心肌缺血形成冠心病[30]。研究發(fā)現(xiàn)冠心病合并重度OSAS患者的AHI顯著高于同研究其他患者，說明冠心病合并OSAS使疾病的護理及治療更加困難。

2.5 OSAS與心力衰竭

心力衰竭是心臟疾病發(fā)展的終末階段，表現(xiàn)為肺淤血、腔靜脈淤血等。一項OSAS合并心力衰竭數(shù)據(jù)表明，血壓變異性與OSAS嚴(yán)重程度成正比[31]。并且流行病學(xué)調(diào)查顯示OSAS人群發(fā)生心衰的概率是正常人的2.38倍。其機制可能是OSAS引起的低氧血癥導(dǎo)致的缺氧性血管收縮和心臟收縮受損，致使心臟后負(fù)荷增加，進而引起心肌進一步缺血、缺氧、損傷。還有研究表明，低氧會上調(diào)腦利鈉肽的基因表達(dá)，增加超氧化物的形成，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大、核畸形、線粒體變性和間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致左心室收縮功能障礙，這些均可聯(lián)合引起心力衰竭[32]。

3 OSAS與呼吸系統(tǒng)

3.1 OSAS與慢性阻塞性肺疾?。–hronic ObStructive Pulmoriary Disease,COPD)

OSAS與COPD同時存在的情況被稱為重疊綜合征，尤多見于中年肥胖男性[33]。因為睡眠時上下氣道有不同程度的狹窄或阻塞，導(dǎo)致了肺泡的通氣不足，并且低氧還會讓肺循環(huán)血管收縮血流量下降，最終導(dǎo)致通氣/血流不匹配。氣道阻塞和呼吸中樞抑制導(dǎo)致造成夜間呼吸肌疲勞致使OSAS的低氧血癥、高碳酸血癥比COPD更明顯。另外急性加重OSAS死亡風(fēng)險性更高，因此對尤其是COPD肥胖型的患者進行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測可以提高OSAS的早期診療率，減小其發(fā)展的風(fēng)險可能，對疾病預(yù)后有良好效果。

3.2 OSAS與支氣管哮喘（Bronchial Asthma，BA）

近期調(diào)查表明OSAS在BA中的發(fā)生率高至57.4%，尤其是在中重度BA中發(fā)生概率更高，急性加重BA的獨立危險因素之一就是OSAS[34]。原因應(yīng)該是由于睡眠時支氣管神經(jīng)反射性收縮、胸腔負(fù)壓上升導(dǎo)致了局部以及全身炎癥介質(zhì)上升、呼吸時濾過濕化不足以及OSAS心臟損害間接導(dǎo)致等[35-36]，同時BA伴隨的鼻炎等疾病更是讓并發(fā)OSAS的概率進一步升高[37]。

3.3 OSAS與肺動脈高壓（Pulmonary Arterial Hypertension，PAH）

有研究表明OSAS可直接導(dǎo)致PAH而不需通過加重氣道阻塞類的病癥，OSAS患者的肺動脈壓與其BMI、PaCO2呈正相關(guān)，與PaO2呈負(fù)相關(guān)[38]。OSAS對肺循環(huán)產(chǎn)生影響主要是通過方式：慢性間接低氧導(dǎo)致肺血管收縮重構(gòu)，血管重構(gòu)使肺通氣/血流比例不恰當(dāng)，使得缺氧情況加重，而交感神經(jīng)系統(tǒng)兒茶酚胺分泌上升使得肺血管對低氧刺激敏感性上升，形成惡性循環(huán)；內(nèi)皮細(xì)胞由于氧化應(yīng)激反應(yīng)而受損，導(dǎo)致擴血管物質(zhì)NO等分泌減少，使得肺血管收縮重構(gòu)程度加重；胸腔內(nèi)負(fù)壓上升致使右心回流血增多，所以肺循環(huán)血流量也增多；OSAS患者的快眼動睡眠時間延長，故呼吸暫停發(fā)生在此時更多，缺氧及高碳酸血癥狀況更突出。這幾種方式相互影響，最終導(dǎo)致慢性肺源性心臟病，進而嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。

3.4 OSAS與肺癌

研究顯示OSAS與肺部疾病的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系，其中肺癌排第一[39]。腫瘤發(fā)病率和OSAS程度呈正相關(guān)[40]。實驗表明OSAS可加重腫瘤發(fā)展程度，其機制有：慢性間接低氧可促進促癌因子及腫瘤血管生成，氧化應(yīng)激使基因受損及免疫監(jiān)視異常，肥胖使瘦素、胰島素樣生長因子、內(nèi)皮素含量上升，促進腫瘤生長，另外睡眠片段化可通過腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞募集及細(xì)胞極性加速腫瘤發(fā)展的程度化[41-42]。即使這樣，目前關(guān)于OSAS與肺癌組織學(xué)類型關(guān)系的研究調(diào)查也為數(shù)不多，能否通過治療OSAS減緩此類肺癌疾病還需要進一步研究調(diào)查。

4 OSAS與內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病

4.1 OSAS甲狀腺功能減退

有數(shù)據(jù)顯示在阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征中甲減的患病率為2%～3%，并且甲減的患者有50%出現(xiàn)睡眠中呼吸暫停綜合征的癥狀，據(jù)此可知二者存在較強的相關(guān)性。間歇性低氧引起低氧血癥，導(dǎo)致下丘腦-垂體-甲狀腺軸紊亂，引起促甲狀腺素（TSH）減少進而出現(xiàn)甲減。而甲狀腺功能減低時黏多糖、蛋白質(zhì)、黏液增多，氣管黏膜增多、氣管腔縮小、咽部狹窄引起呼吸暫停加劇。有橫斷面研究顯示，AHI與TSH間存在正相關(guān)性，最低氧飽和度與血清TSH水平間存在負(fù)相關(guān)性，因此對OSAS患者有必要適當(dāng)進行甲狀腺素和促甲狀腺激素測定。

4.2 OSAS與2型糖尿病

OSAS引起的低氧血癥可引起糖皮質(zhì)激素的增高，使血糖增高，引發(fā)糖尿病。間歇性低氧與高碳酸血癥引起交感神經(jīng)興奮性增加，兒茶酚胺激素類物質(zhì)和肝糖原量增加；另外，機體缺氧能引發(fā)糖耐量減低、高胰島素癥和胰島素抵抗，這些均可引起糖尿病發(fā)生發(fā)展[43]。此外間歇性低氧可致胰島B細(xì)胞數(shù)量減少，胰島B細(xì)胞凋亡隨氧化應(yīng)激程度加重而加重，間歇性低氧導(dǎo)致的氧化應(yīng)激可能是OSAS胰島功能損傷的機制[44]。其中氧化應(yīng)激增高引起脂質(zhì)物質(zhì)過氧化物增加，NF-κB和HIF-1表達(dá)上調(diào)，這可能是間歇性低氧引起胰島素抵抗的主要原因。并且OSAS在糖尿病發(fā)展后期癥狀視網(wǎng)膜病變有相關(guān)性，視網(wǎng)膜在黑暗中需消耗機體單位體積最大的氧量供能，OSAS相關(guān)的慢性間歇性夜間低氧可能在視網(wǎng)膜病變的進展中起關(guān)鍵作用[45]。對OSAS且合并糖尿病患者進行正壓通氣治療后發(fā)現(xiàn)，氧減指數(shù)升高，胰島素反應(yīng)性提高。因此OSAS是獨立于遺傳、年齡、肥胖等因素對2型糖尿病的危險因子，并參與了2型糖尿病的發(fā)病[46]。

4.3 OSAS與肢端肥大

肢端肥大癥是由于生長激素過度分泌引起全身組織增生肥大，物質(zhì)代謝紊亂的一種慢性疾病。一些流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，大多數(shù)肢端肥大癥患者同時也患有OSAS。其原因可能是由于睡眠呼吸障礙，引起CO2升高通氣過度引起的。另外間歇性低氧可影響腎素-血管緊張素-醛固酮激素，使得鈉離子重吸收增加，導(dǎo)致組織水腫。

4.4 OSAS與泌尿生殖系統(tǒng)

OSAS患者以男性為主，間歇性低氧對性腺軸激素有很大影響，伴有不同程度的性腺功能降低。其中垂體-性腺軸的調(diào)控與OSAS疾病呼吸暫停和間歇性低氧有密切的關(guān)系。一項橫斷面研究顯示OSAS男性患者游離/總睪酮量較低，其與年齡和肥胖無關(guān)，而進行CPAP治療后，總睪酮量逐漸升高，性功能改善。另有對睡眠呼吸障礙患者陰莖勃起功能障礙關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)，OSAS疾病引起機體低氧血癥和高碳酸血癥，影響了陰莖夜間勃起海綿體需要的高氧狀態(tài)，并且抑制了前列腺素和一氧化氮的合成，導(dǎo)致海綿體中平滑肌細(xì)胞發(fā)生病理生理改變引起勃起功能障礙[47]；間歇性低氧患者夜間睪酮含量低、睪酮分泌高峰時間延遲，這也是陰莖勃起障礙的原因之一[48]。而在女性間歇性低氧患者血清中雌二醇和孕酮水平較低，表明OSAS引起卵巢功能減退。

5 小結(jié)

綜上所述，OSAS 與各大系統(tǒng)疾病關(guān)系密切，并且OSAS與各個系統(tǒng)的疾病發(fā)病機制相互關(guān)聯(lián)、相互交叉、相互影響。在OSAS基礎(chǔ)上合并其他系統(tǒng)疾病使得治療難度較單一疾病加大很多，相信在臨床治療過程中有必要提高對OSAS的識別能力，并且盡早的給予治療手段，這樣可以盡可能地改善患者的病情，降低疾病惡化可能，提高疾病預(yù)后效果，最終降低該疾病患者的死亡率。雖然OSAS與各個系統(tǒng)疾病均有關(guān)，但是否是該疾病的獨立危險因素還需進一步探究。