保肝利膽法治療慢性乙型肝炎理論探討

周婷婷，李喜香，王雪梅，崔旭輝，白兆娟，田 雨，韓勝男

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，甘肅 蘭州 730101；2.甘肅省中醫(yī)藥科研制劑中心，甘肅 蘭州 730050）

慢性乙型肝炎（簡(jiǎn)稱慢乙肝CHB）主要是由乙型肝炎病毒持續(xù)性感染機(jī)體而引起的一種肝臟慢性炎癥性疾病，根據(jù)相關(guān)資料證實(shí)其可以分為HBeAg陽性和HBeAg陰性兩種，具有傳染性。我國(guó)是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)[1]。2015年由世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)與估計(jì)，全球總?cè)丝诘?.5%，即2.57億人患有慢性乙型肝炎（以下簡(jiǎn)稱乙肝）[2]，其危害性較大，且數(shù)據(jù)顯示每年大約有88.7萬人死于乙型肝炎病毒（HBV）感染所致的急性肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌。慢乙肝的主要表現(xiàn)形式為乏力、黃疸、肝區(qū)疼痛、肝脾腫大、肝掌及蜘蛛痣等。對(duì)于慢乙肝的西醫(yī)治療目前主要還是以抗病毒為核心，使用的藥物主要包括核苷類似物（恩替卡韋、阿德福韋酯等）及干擾素。流感樣癥候群、精神異常等使用干擾素治療會(huì)引起不良反應(yīng)[3]。當(dāng)停止使用核苷類似物時(shí)，患者的乙肝病毒DNA會(huì)出現(xiàn)反彈，甚至發(fā)生肝組織炎癥并惡化危及生命[4]。中醫(yī)藥在治療慢乙肝疾病上發(fā)揮著重要作用，歷代治療慢乙肝的方法有疏肝健脾法、清肝理脾法、益氣解毒活血法等，這些方法有一定的治療效果。筆者認(rèn)為中醫(yī)藥以整體觀的治療及用藥為指導(dǎo)思想，治療方式具有多靶點(diǎn)、多途徑的優(yōu)勢(shì)，在抑制病毒、調(diào)節(jié)機(jī)體機(jī)能、緩解臨床相關(guān)癥狀等方面具有一定的優(yōu)勢(shì)，且中醫(yī)藥在治療過程中不良反應(yīng)以及副反應(yīng)與西醫(yī)相比較少，彌補(bǔ)了使用西醫(yī)治療的不足[5-7]。通過閱讀大量文獻(xiàn)及觀察臨床療效時(shí)發(fā)現(xiàn)，保肝利膽法治療慢乙肝也有較好的的臨床效果，現(xiàn)將保肝利膽法治療慢乙肝的理論做一簡(jiǎn)單的探討。

1 慢乙肝的病因病機(jī)

慢乙肝在古代中醫(yī)文獻(xiàn)中沒有具體的記載，根據(jù)肝功能的衰退、引起的一系列癥狀和體征以及疾病的演變過程，可在中醫(yī)史書中找到記載的有“黃疸”“肝瘟”“肝著”“脅痛”等與其相似，其范疇里可以找到與本病相關(guān)的記載[8]。對(duì)于慢乙肝的病因病機(jī)各醫(yī)學(xué)名家有不同的看法，史書記載也有不同，查閱相關(guān)文獻(xiàn)，乙型肝炎病因主要是濕熱疫毒邪氣侵襲機(jī)體，由于人體正氣虧虛不足，再加上情志不舒、勞倦、濕熱、瘀血、痰濁等因素，導(dǎo)致濕熱疫毒隱伏血分，致濕熱蘊(yùn)結(jié)證，氣血失調(diào)，久病致瘀，瘀血入絡(luò)等所致?！端貑枴ちo(jì)大論》中提到“褥暑濕熱相搏……民病黃疸而為腑腫”，即我們可以了解到慢乙肝的病因病機(jī)認(rèn)識(shí)從“濕熱”開始，《金匱 要略·黃疸病》：“黃家所得，從濕得之”“有濕必有熱，無濕不成疸”之記載[9]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中有談到“正氣存內(nèi)，邪不可干”之說，如若正氣先天不足，疫毒內(nèi)侵則可引發(fā)諸如脅痛、黃疸、肝郁等病?！兜は姆ā分刑岬健耙簧須馔矗懊{痛，痰夾死血。”指出脅痛與痰濁、瘀血阻滯肝經(jīng)脈絡(luò)有關(guān)[10]。近現(xiàn)代的名醫(yī)世家也對(duì)慢乙肝的病機(jī)有一定的研究，大多認(rèn)定慢乙肝病毒為多為濕熱疫毒之邪。如馬曉北教授提到慢乙肝大多以正氣虧虛為發(fā)病的基礎(chǔ)，濕熱毒邪容易留戀臟腑而導(dǎo)致本病[11]；謝晶日教授治療慢性乙型病毒性肝炎認(rèn)為脅痛亦為脾虛與肝經(jīng)濕熱夾雜之證[12]；王伯祥教授提到濕熱疫毒為慢乙肝病因，病機(jī)乃肝郁氣滯[13]。由文獻(xiàn)可知慢乙肝的病因病機(jī)記載較多，但歸納整理濕熱是本病的主要病因，濕熱之邪，困阻中焦，熏蒸肝膽，而導(dǎo)致脾虛肝郁，進(jìn)而發(fā)展為肝腎陰虛或由于陰損及陽，日久則生痰、生瘀，后則會(huì)出現(xiàn)臨床各類癥狀[14]。

2 慢乙肝的病位——肝膽脾腎

慢乙肝的發(fā)病病位可涉及到多個(gè)臟腑，“脅痛之痛，屬肝膽二經(jīng)……”是在《景岳全書·雜證漠·脅痛》中記載的，明確提到了脅痛之癥在于肝膽，明·張介賓《景岳全書》中記載有“膽黃”證，其描述到“蓋膽傷則膽氣敗而膽液泄”，以此認(rèn)識(shí)到該病病位在肝膽[15]?！胺蛎{雖為肝位，而肝必克脾……”是在《辨證錄·脅痛》中記載的，“胸脅痛者，由膽與肝及腎……?！笔窃凇吨T病源候論·胸脅痛候》記載的，這些都闡述了脅痛的發(fā)生病位臟腑還與脾臟、腎臟有關(guān)[16]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)家潘洋[17]、張超[18]認(rèn)為肝膽脾為慢乙肝的病位所在。李延[19]認(rèn)為慢乙肝病位在肝膽脾腎。

3 慢乙肝的中醫(yī)辨證分型及臨床表現(xiàn)形式

由于慢乙肝的病因比較復(fù)雜，所以對(duì)其的分型有多種認(rèn)識(shí)，臨床表現(xiàn)也不同?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》所載“黃疸（癉）”，即提出了目黃、尿黃、身黃、安臥為其主要的病癥表現(xiàn)?！杜R證指南醫(yī)案·疸》謂:“黃疸，身黃、目黃、溺黃之謂也”，充分描述了黃疸在機(jī)體的臨床表現(xiàn)是以身黃、目黃、溺黃為主。八疸、五疸、九疸等分類法是在魏晉隋唐時(shí)期應(yīng)用的一種歸類方法；北宋韓祗開黃疸分陰陽之先河；明清時(shí)期，仲景醫(yī)書中的黃疸論述以臟腑辨證、六淫辨證為代表，將癥型分為寒濕發(fā)黃、脾虛發(fā)黃、病重入藏等；清末民初醫(yī)家則認(rèn)為黃疸病是膽汁入血，主張肝膽論治，清肝膽熱[20]。世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)[21]也根據(jù)相關(guān)癥狀將慢乙肝分為5種證型，每種證型也有不同的表征，分別為：肝郁脾虛證臨床表現(xiàn)為情志抑郁、納呆等；肝膽濕熱證臨床表現(xiàn)為身目發(fā)黃、尿黃、苔黃膩等；肝血瘀阻證表現(xiàn)為面色晦暗、肝掌、舌暗或有瘀斑；肝腎陰虛證的臨床表現(xiàn)則為腰膝酸軟、目澀舌紅無苔或有裂紋；脾虛濕困證表現(xiàn)為腹脹、便溏、苔白膩。葉永安等[22]系統(tǒng)采集了全國(guó)范圍內(nèi)1 003例慢乙肝患者病例，通過觀察患者舌象、脈象及有關(guān)中醫(yī)癥狀，發(fā)現(xiàn)總結(jié)慢乙肝的臨床癥候與癥型較多，患者的癥型以肝膽濕熱證、肝郁脾虛證分布較多，肝膽濕熱癥主要表現(xiàn)形式有困倦乏力，尿黃，口苦，脅肋（肝區(qū)）疼痛，苔色黃等,肝郁脾虛證為困倦乏力，脅痛，苔色白，尿黃，煩躁易怒等，由文章資料提示肝郁脾虛與肝膽濕熱證患者肝功能各項(xiàng)酶學(xué)指標(biāo)都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從總體來看，各醫(yī)家對(duì)證型的分類有相同的地方，也有很多不同之處，多種癥型劃分主要與慢乙肝的癥狀復(fù)雜多變以及中醫(yī)辨證的獨(dú)特性有關(guān)。查閱大量文獻(xiàn)，肝膽濕熱與肝郁脾虛占比較大，但臨床之辨證并非單一證型，常常兼而有之。

4 保肝利膽法治療慢乙肝的理論基礎(chǔ)

4.1 肝膽互為表里

肝按照生理位置是居于右脅之下，膽屬于六腑之一，肝膽經(jīng)脈都廣泛分布于兩側(cè)脅肋，膽管起源于肝，膽液為肝的余氣所化生而成，肝膽相表里，故脅痛之病，主要為肝膽之病。肝體陰而用陽，肝體陰是指肝以陰血為體，肝陰不足素體陰液不足；肝用陽是指肝氣主疏泄，能夠梳理機(jī)體的氣血、舒暢人體情志；還能促進(jìn)脾胃臟腑升降納運(yùn)谷物的功能；還可以調(diào)節(jié)膽腑膽汁的分泌與排泄。膽肝相附經(jīng)脈相連，膽又以通降為順，有助胃腐熟水谷之功，膽汁的分泌與排泄受肝氣疏泄的影響。若肝氣郁結(jié)，則會(huì)影響膽的疏泄功能，繼而影響脾胃的運(yùn)化功能；如若膽氣不舒暢，就會(huì)出現(xiàn)脅痛；膽氣上逆，便可出現(xiàn)口苦，嘔逆苦水；如若膽汁外溢，便會(huì)出現(xiàn)黃疸。臨床上，肝病可以及膽，膽病可以及肝，二者都可出現(xiàn)脅痛，肝膽兩個(gè)臟腑在生理位置上密切聯(lián)系，在病理上也相互影響著?！澳憘麆t膽氣敗，而膽液泄……”充分說明了膽液外泄導(dǎo)致了黃疸的發(fā)生?！鹅`樞·經(jīng)脈》:“膽，足少陽之脈……心脅痛”體現(xiàn)了肝膽病變則為脅痛的發(fā)生；又《張氏醫(yī)通》中談到:“有淤血發(fā)黃……腹肋、有塊或脹”，更加說明瘀血阻滯膽道而為黃疸?！澳懼丛匠鲇谀懼?，而黃病成矣?！眮碜杂谇宕侗孀C錄》，更加體現(xiàn)了膽汁外溢體表肌膚導(dǎo)致黃疸的發(fā)生[23]。陳建杰[24]認(rèn)為，肝的疏泄功由肝氣影響，當(dāng)肝氣郁滯時(shí)，就可能會(huì)使得膽汁疏泄功能失常，即膽液不能遵循正常的通道，使得膽液外溢出肌膚，流至膀胱，繼而就會(huì)引發(fā)出目黃、膚黃、小便黃之病證。

4.2 肝膽濕熱

濕熱致病是病毒性肝炎的病機(jī)所在，當(dāng)機(jī)體被濕熱邪侵?jǐn)_時(shí)，其在體內(nèi)相互作用，久而則影響多個(gè)臟腑，侵?jǐn)_上中下三焦，出現(xiàn)濕熱癥狀。濕熱對(duì)于人體臟腑病變有不同的偏重，當(dāng)熱毒較盛則病重于肝膽，病變以黃疸為主，多見于黃疸性肝炎；濕毒盛則病重于脾胃，使得脾陽受困，運(yùn)化失職，黃疸較少，多見于無黃疸型肝炎。《臨證指南醫(yī)案·疸》蔣式玉按:“病以濕得之，有陰有陽，在臟在腑”，明確說到黃疸、日久得病后致使淤血阻滯、濕熱殘留以致膽汁泛溢皮膚形成黃疸的原因[25]。李延認(rèn)為，慢乙肝大多是因?yàn)橐叨厩忠u機(jī)體，然而疫毒之邪又容易夾雜濕熱，濕熱蘊(yùn)在體內(nèi)，作用于肝膽使得肝失疏泄，即可見病變，機(jī)體便會(huì)感覺到脅肋脹痛或疼痛；機(jī)體情志失調(diào)，肝氣郁結(jié)，使得體內(nèi)氣機(jī)阻滯，血行不暢，體內(nèi)便可生淤血，繼而臨床表現(xiàn)特征即是出現(xiàn)兩肋疼痛、口唇紫紺等。

4.3 保肝利膽法治療慢乙肝

查閱古代的相關(guān)醫(yī)籍，并沒有“利膽”的說法；“利膽”一詞是由近現(xiàn)代醫(yī)家所認(rèn)識(shí)并創(chuàng)造。依據(jù)一些解剖學(xué)、藥理學(xué)等相關(guān)的知識(shí)研究，近現(xiàn)代醫(yī)學(xué)家提出“利膽”這一治法，對(duì)膽腑的認(rèn)識(shí)和利膽藥的研究更為深刻，將“利膽”這一治法逐漸運(yùn)用于臨床[26]。民國(guó)醫(yī)家張錫純?cè)卺t(yī)學(xué)著作中提到:“黃疸為膽汁妄行于中……”，說明并提出了在藥物認(rèn)識(shí)方面利膽對(duì)黃疸具有一定的治療功效?！爸T病黃家，但利其小便?！笔菑堉倬霸凇督饏T要略》中提到，體內(nèi)存留濕邪，致使小便不利，從而導(dǎo)致了黃疸病的發(fā)生和發(fā)展，祛濕利小便為退黃的基本治法，退黃藥大都具備利尿的功效，例如茵陳，有記載談到其有“利小便，除頭熱，可清肝膽之功效也”，即可治療全身發(fā)黃以及小便不通暢的病癥[27]。此外,各種肝臟疾病的發(fā)生，都需要保護(hù)肝細(xì)胞，調(diào)節(jié)肝臟的疏泄功能、達(dá)到降低肝臟負(fù)擔(dān)的目的，從而使得加速各種疾病的消退。現(xiàn)代有關(guān)利濕退黃藥的藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，茵陳、金錢草或可引起膽囊收縮等相關(guān)作用而排出膽汁，或能使肝臟分泌很多的膽汁使其擁有了利膽的作用。能夠利濕退黃的藥物，從藥物歸經(jīng)分析，即是歸肝經(jīng)，對(duì)于茵陳、金錢草既可以歸肝經(jīng)，又可以歸膽經(jīng)[28]。所以在用藥時(shí)其可直接作用于肝膽，從而發(fā)揮退黃作用。陳亞平[29]在治療75例濕熱型肝炎患者時(shí)，以清熱利膽利濕為主，清泄肝膽郁熱，利濕退黃，對(duì)于患者疾病的痊愈獲得了理想的效果。楊宏華等[30]用保肝利膽、清熱解毒、祛濕健脾等綜合的方法治療慢乙型肝炎肝膽濕熱證患者368例，總有效率達(dá)到90.22%。以上都說明了保肝利膽法治療慢乙肝有確切的療效。

5 保肝利膽法治療慢乙肝的機(jī)制研究

慢乙肝最常見的證候之一為肝膽濕熱癥型，由之前的研究顯示，在慢乙肝的整個(gè)發(fā)生過程中，濕熱疫毒是其根本的致病原因，從初期的濕熱內(nèi)侵，逐漸變換為濕熱內(nèi)盛，再至末期體內(nèi)的濕熱余邪殘留，濕熱則是在人體內(nèi)貫穿了慢乙肝發(fā)生發(fā)展的全過程。由現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究可以了解到，慢乙肝中肝膽濕熱癥患者多表現(xiàn)為膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，濕熱在體內(nèi)的表現(xiàn)形式往往是以肝細(xì)胞損害的程度和階段為基礎(chǔ)；感染的病毒不斷地復(fù)制與病情活動(dòng)密切相關(guān)[31]。當(dāng)HBV侵入肝細(xì)胞后，部分HBVDNA在細(xì)胞核內(nèi)形成環(huán)DNA（cccDNA），肝細(xì)胞質(zhì)中cccDNA復(fù)制轉(zhuǎn)錄，新轉(zhuǎn)錄的HBV基因組有核衣殼的包裹，使其能夠逃脫機(jī)體固有免疫的識(shí)別，從而不斷地感染機(jī)體[32]。楊宏華等在治療慢乙肝肝膽濕熱癥型時(shí)，談到慢乙肝是嗜肝性濕熱疫毒入侵肝細(xì)胞核內(nèi)所致，當(dāng)人體感受到邪氣，由于機(jī)體正氣不足，邪氣入血潛肝，病毒在血液中利用cccDNA復(fù)制模板反復(fù)復(fù)制，周期性發(fā)作，致肝細(xì)胞損傷、變性，其采用加味茵陳蒿湯進(jìn)行治療時(shí)，利用了清熱解毒，保肝利膽，利濕消黃的方法能夠讓已經(jīng)復(fù)制的乙肝病毒排出體外，尚未復(fù)制的病毒cccDNA模板及時(shí)得到殺滅和終止。

研究發(fā)現(xiàn)，輔助性T淋巴細(xì)胞（Th）17/IL－17炎癥軸在慢性乙型肝炎的發(fā)生發(fā)展中起到一定的作用[33]。謝愛澤等[34]談到清熱解毒、化瘀利濕退黃，能夠抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，減少對(duì)肝細(xì)胞的損傷，采用黃連溫膽湯能夠減輕肝膽濕熱型慢乙肝炎肝纖維化患者的免疫反應(yīng)，降低炎癥因子水平，減少肝細(xì)胞損傷，其機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)Th17/IL－7炎癥軸，而發(fā)揮治療作用。王陸軍[35]將慢乙肝的癥型分為3種：肝膽濕熱型、肝郁脾虛型、陰虛邪留型，其運(yùn)用疏肝利膽，化濕清熱的方法治療肝膽濕熱癥型患者，結(jié)果療效顯著，其談到在治療時(shí)正確的進(jìn)行辨證分型，采用靈活的施治原則，使用變通的藥物配比,可以有效地控制乙型肝炎病毒復(fù)制,改善臨床癥狀肝細(xì)胞功能。由大量文獻(xiàn)得知，對(duì)于肝膽濕熱型的慢乙肝患者的治療方法較多，如清熱利濕、清利肝膽、利膽退黃等等，總的治療原則不外乎保肝利膽。保肝即是要疏肝，疏肝即是采取一些治療措施使得發(fā)病部位肝得到疏通，當(dāng)肝疏功能失調(diào)時(shí)，通過調(diào)節(jié)而使肝膽經(jīng)氣郁滯消除，使得對(duì)肝臟的損害減輕，保護(hù)了肝臟，其他牽連臟腑的功能也能改善，膽腑功能也能得到恢復(fù)；利膽則是針對(duì)膽腑分泌的膽汁不能遵循常道，膽汁外溢而采用疏利膽臟促進(jìn)膽汁分泌與排泄，增加食量與尿量，引導(dǎo)膽汁遵循膽道排除[36]。

6 討論

肝炎可能會(huì)發(fā)生在任何的年齡階段，慢性乙型肝炎多發(fā)于中老年患者，我們可以認(rèn)識(shí)到慢乙肝多由機(jī)體感受到濕熱、疫毒之邪，而又由于機(jī)體虧虛等因素，而導(dǎo)致邪戀機(jī)體，困阻中焦，熏蒸肝膽，日久進(jìn)而累及多個(gè)臟腑，繼而出現(xiàn)臨床各型癥狀。從古之黃疸、脅痛至現(xiàn)代各種肝病肝炎，中醫(yī)藥治療歷史悠久，具有特色，無論是采用什么樣的方法治療，旨在改善患者的臨床癥狀，緩解機(jī)體功能，其在這一方面有較好的療效，用藥之后通過對(duì)機(jī)體多層次、多靶點(diǎn)、多途徑起效，不僅能夠提高患者的機(jī)體免疫功能，還能改善肝功能損害等，在其他牽連病變部位也同樣發(fā)揮著非常重要的作用。古今對(duì)于慢乙肝的研究治療方法較多，但由于慢乙肝病因較多，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，因此，對(duì)于中醫(yī)藥治療慢乙肝的靈活多變，如何尋找臨床上統(tǒng)一而有效的治療方案還有待于進(jìn)一步探索；對(duì)于各種治療手段如何有機(jī)配合，發(fā)揮最大的療效，也將是今后研究的主要方向。