注射用重組人促卵泡激素聯(lián)合二甲雙胍對多囊卵巢綜合征患者內(nèi)分泌指標(biāo)及子宮內(nèi)膜容受性的影響*

吳成亮 溫國亮 周娟娟 陳亞強(qiáng)

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）為女性常見的婦科疾病，主要特征為胰島素敏感性下降、胰島素分泌過高、高雌激素血癥及停止排卵等，多發(fā)于育齡期女性，引發(fā)不孕不育與月經(jīng)紊亂等疾病，近年來育齡期婦女該病發(fā)病率逐步增長至10%左右[1]。同時高胰島素可增加患者心腦血管疾病發(fā)病率，繼發(fā)糖尿病，嚴(yán)重危害患者生命健康安全，因此已成為婦產(chǎn)科與內(nèi)分泌科主要研究疾病[2]。二甲雙胍是臨床常規(guī)治療2 型糖尿病的藥物，但隨著對藥物藥理與藥效探索的不斷深入，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍不僅可改善胰島素抵抗與葡糖糖耐受，同時可誘導(dǎo)排卵，抑制機(jī)體雄激素正常分泌。但對于二甲雙胍應(yīng)用于PCOS 治療存在著一定爭議，因為該藥物對于PCOS 伴葡萄糖耐受異?；颊咧委熅哂芯窒扌?，因此重組人卵泡刺激素聯(lián)合二甲雙胍得到提倡[3]。重組人卵泡刺激素是一種促性腺激素的藥物，經(jīng)皮下注射后可促進(jìn)機(jī)體卵巢發(fā)育及排卵，且具有較小的副作用，效果較為穩(wěn)定[4]。本研究通過對注射用重組人促卵泡激素聯(lián)合二甲雙胍對PCOS 患者內(nèi)分泌指標(biāo)及子宮內(nèi)膜容受性的影響進(jìn)行分析，旨在為臨床治療POCS 提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取九江市婦幼保健院2020 年8 月-2021 年8 月收治的124 例PCOS 患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合POCS 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)（雄激素過多，如多毛、血清睪酮升高等；稀發(fā)排卵或不排卵；超聲檢查顯示卵巢呈現(xiàn)多囊樣，任意一側(cè)卵巢體積增大≥10 mL或卵巢內(nèi)存在12 個左右直徑2～9 mm 的卵泡。滿足上述3 條中2 條）[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）甲狀腺功能不正常；（2）伴有心、肝、腎等臟器器質(zhì)性疾病；（3）伴有內(nèi)分泌疾病；（4）近期接受過激素類等影響試驗結(jié)果藥物；（5）伴有精神疾病，語言障礙等無法參與完成本次研究；（6）對本次研究藥物過敏或不耐受。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組（62 例）與試驗組（62 例）。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會審核通過。患者自愿參與，家屬共同簽訂本次研究的知情同意書。

1.2 方法 對照組口服鹽酸二甲雙胍緩釋片（生產(chǎn)廠家：遼寧奧達(dá)制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20070117，規(guī)格：0.5 g）0.5 g/次，3 次/d，均于餐中口服，采用開水送服，3 個月治療期間，確定存在優(yōu)勢卵泡需立即停藥。有生育需求女性予以人絨毛促性腺激素（生產(chǎn)廠家：麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H44020673，規(guī)格：2 000 單位）10 000 單位誘導(dǎo)卵泡成熟排卵。試驗組在對照組基礎(chǔ)上進(jìn)行皮下注射用重組人促卵泡激素[果納芬，生產(chǎn)廠家：Merck Serono SA，注冊證號：S20181008，規(guī)格：5.5 μg（75 IU）]75 IU/次，1 次/d，超聲監(jiān)測下觀察到優(yōu)勢卵泡（直徑15～20 mm），見優(yōu)勢卵泡立即停藥。有生育需求女性予以人絨毛促性腺激素10 000 單位。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)（1）治療前和治療3 個月后生殖內(nèi)分泌激素指標(biāo)比較：于治療前、后（患者月經(jīng)周期21 d 左右）抽取空靜脈血，采用離心機(jī)（美國Sorvall ST16，離心半徑10 cm，5 500 r/min，5 580×g）離心5 min，分離血清，取上層血清液，采用西門子2000（電化學(xué)發(fā)光分析儀器，美國貝克曼公司）進(jìn)行檢測，測定兩組患者雌二醇（E2）、黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、睪酮（T）。（2）治療前和治療3 個月后糖代謝指標(biāo)水平比較：于患者治療前、后檢查過夜禁食肘部靜脈血（患者檢查前3 d 內(nèi)，每天攝入至少300 g 碳水化合物），采用離心機(jī)（美國Sorvall ST16，離心半徑10 cm，5 500 r/min，5 580×g）離心5 min，分離血清，取上層血清，采用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖（FPG），儀器選用羅氏血糖儀（血糖儀，德國羅氏）；化學(xué)發(fā)光法空腹胰島素（FINS），儀器選用雅培2000（全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，美國雅培）；計算患者穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMAIR），HOMA-IR=（FPG×FINS）/22.5。（3）治療前和治療3 個月后子宮內(nèi)膜容受性比較：采用多普勒超聲儀（B 超機(jī)，中國邁瑞）檢測兩組患者子宮內(nèi)膜螺旋動脈阻力指數(shù)（RI）、搏動指數(shù)（PI）及子宮內(nèi)膜厚度。（4）兩組不良反應(yīng)比較：記錄惡心、嘔吐、頭暈及間歇性腹瀉等癥狀發(fā)生情況，并計算不良反應(yīng)發(fā)生率。（5）兩組臨床療效比較：顯效為患者臨床癥狀消失，月經(jīng)周期正常，正常排卵或有生育需求的PCOS 患者妊娠成功；有效為臨床正常改善，同時基礎(chǔ)體溫呈現(xiàn)雙相，但月經(jīng)周期仍沒有規(guī)律，有生育需求的PCOS 患者于1 年內(nèi)未成功妊娠；無效為臨床癥狀沒有改善甚至加重，月經(jīng)周期依舊紊亂，有生育需求的PCOS 患者未成功妊娠，治療總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 數(shù)據(jù)處理采用SPSS 23.0 軟件，計量資料用（）表示，比較采用t 檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組臨床治療有效率比較 試驗組臨床治療總有效率高于對照組（χ2=7.440，P=0.006），見表2。

表2 兩組臨床治療有效率比較[例（%）]

2.3 兩組治療前后生殖內(nèi)分泌激素水平比較 治療前，兩組生殖內(nèi)分泌激素水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組E2、LH、FSH、T 水平均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且組間比較試驗組E2、LH、FSH、T 水平均更低（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前、后生殖內(nèi)分泌激素水平比較（）

表3 兩組治療前、后生殖內(nèi)分泌激素水平比較（）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組治療前后糖代謝指標(biāo)比較 治療前，兩組糖代謝指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組FPG、FINS、HOMA-IR 均低于治療前（P＜0.05），且組間比較試驗組糖代謝指標(biāo)均更低（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后糖代謝指標(biāo)水平比較（）

表4 兩組治療前后糖代謝指標(biāo)水平比較（）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

2.5 兩組治療前后子宮內(nèi)膜容受性比較 治療前，兩組RI、PI 和內(nèi)膜厚度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療3 個月后兩組RI、PI 均低于治療前（P＜0.05），且組間比較試驗組RI、PI 均更低（P＜0.05）；治療3 個月后兩組內(nèi)膜厚度均高于治療前（P＜0.05），且組間比較試驗組更高（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后子宮內(nèi)膜容受性比較（）

表5 兩組治療前后子宮內(nèi)膜容受性比較（）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

2.6 兩組不良反應(yīng)比較 對照組出現(xiàn)惡心1 例，嘔吐1 例，間歇性腹瀉3 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.06%；試驗組患者出現(xiàn)頭暈1 例，嘔吐1 例，惡性1 例，間斷性腹瀉4 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.29%。兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.369，P=0.543）。

3 討論

PCOS 是青春期及生育年齡女性多發(fā)的內(nèi)分泌紊亂及代謝不正常的常見疾病，主要特征為持續(xù)性無排卵、雄激素過量與胰島素敏感性下降[6]。臨床常表現(xiàn)出高度特異性，顯著標(biāo)志為卵巢功能不正常。該病發(fā)病率逐年升高，為女性無排卵不孕的常見因素，且常伴有糖尿病、心血管疾病、子宮內(nèi)膜癌與乳腺癌等遠(yuǎn)期合并癥，嚴(yán)重影響女性長期生活質(zhì)量[7]。對于PCOS 的發(fā)病機(jī)制尚未明確，但多數(shù)研究表明，該病與胰島素抵抗相關(guān)，POCS 患者常伴有不同程度的胰島素敏感性下降，胰島素敏感性下降主要是指胰島素分泌正常情況下，刺激靶細(xì)胞攝入與利用葡萄糖的生理效應(yīng)明顯降低，或靶細(xì)胞攝取及利用葡萄糖生物效應(yīng)正常進(jìn)行需超量的胰島素，致使胰腺細(xì)胞分泌胰島素亢進(jìn)，胰島素可促性腺激素分泌，卵巢分泌過多雄激素，參與卵巢多囊性改變[8-9]。二甲雙胍主要是一種降糖類藥物，通過降低脂毒性間接緩解胰島素抵抗，改善卵巢功能，同時調(diào)節(jié)月經(jīng)紊亂，降低雄激素濃度，增加妊娠率[10]。重組人促卵泡激素是一種通過基因工程高科技技術(shù)將編碼促卵泡激素基因編入倉鼠卵巢細(xì)胞內(nèi)，制備純度≥99%的促性腺激素，能夠有效促進(jìn)人工輔助排卵療效的改善，具有不含尿源性的雜蛋白、半衰期較長、同批次差異小及生物活性高等特點[11]。

本組研究結(jié)果顯示，試驗組臨床治療總有效率高于對照組（P＜0.05）。這與李友云[12]研究結(jié)果相似。說明重組人促卵泡激素聯(lián)合二甲雙胍具有協(xié)同增效的作用，這可能與重組人促卵泡激素可以人工輔助排卵有關(guān)。生殖內(nèi)分泌激素與妊娠關(guān)系密切，且多囊卵巢綜合征與激素內(nèi)分泌紊亂緊密相連，因此本研究將E2、LH、FSH、T 作為檢測指標(biāo)，性腺激素水平異常，可影響子宮內(nèi)膜變化，并對卵巢功能存在負(fù)性影響，是排卵功能障礙的重要因素之一[13-14]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組E2、LH、FSH、T 水平均低于治療前（P＜0.05），且組間比較試驗組E2、LH、FSH、T 等生殖內(nèi)分泌激素水平均更低（P＜0.05），這與梁娜等[15]研究結(jié)果相似。這可能與重組人促卵泡激素與二甲雙胍聯(lián)用后，可模擬卵泡形成與發(fā)育的生理過程，同時阻斷高雄激素與LH 之間的異常相互作用，從而達(dá)到調(diào)節(jié)內(nèi)分泌紊亂的目的，避免高水平T 所引發(fā)的卵泡發(fā)育停滯[16]。通過對本組患者糖代謝指標(biāo)分析，結(jié)果顯示治療后兩組FPG、FINS、HOMA-IR 等糖代謝指標(biāo)均低于治療前（P＜0.05），且組間比較試驗組糖代謝指標(biāo)均更低（P＜0.05），這與劉春雷等[17]研究結(jié)果不相符合，其研究采用人促卵泡激素聯(lián)合地屈孕酮治療，結(jié)果顯示，胰島素抵抗與脂質(zhì)代謝無顯著性改善。究其原因可能為本研究聯(lián)合二甲雙胍通過增加肝臟于肌肉組織中胰島素受體絡(luò)氨酸激酶的活性，加速糖原合成從而改善胰島素不能表達(dá)正常生理功能的狀態(tài)。子宮內(nèi)膜耐受性是指子宮內(nèi)膜接受囊胚定位、黏附、穿入、種植、并使胚胎能夠著床、繼續(xù)發(fā)育的能力，內(nèi)膜著床窗期常于月經(jīng)生理周期的第20～24 天，妊娠成功的關(guān)鍵因素在于子宮內(nèi)膜的容受性及發(fā)育的完整性[18-19]。治療后兩組RI、PI 均低于治療前（P＜0.05），且組間比較試驗組RI、PI 均更低（P＜0.05）；治療后兩組內(nèi)膜厚度高于治療前（P＜0.05），且組間比較試驗組顯著更高（P＜0.05），提示患者在重組人促卵泡激素與二甲雙胍聯(lián)合治療下子宮內(nèi)膜容受性得以改善。另本研究結(jié)果還反映出兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明兩種藥一起的安全性較為理想。

綜上所述，注射用重組人促卵泡激素聯(lián)合二甲雙胍能改善患者生殖性腺內(nèi)分泌水平，緩解胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，優(yōu)化子宮內(nèi)膜的容受性，且具有良好的安全性，可推廣應(yīng)用于臨床。