帶狀皰疹相關(guān)性三叉神經(jīng)痛鎮(zhèn)痛方法的研究進(jìn)展

劉永清，林相宏，林慧丹，陳曉薇，黃長順

帶狀皰疹相關(guān)性神經(jīng)痛（ZAP）分為持續(xù)30 d內(nèi)的急性帶狀皰疹相關(guān)性神經(jīng)痛（AHN）、持續(xù)30～90d的亞急性帶狀皰疹相關(guān)性神經(jīng)痛（SHN）和持續(xù)＞90d的帶狀皰疹后神經(jīng)痛（PHN）[1]。帶狀皰疹（HZ）累及顱神經(jīng)時(shí)，以三叉神經(jīng)的受累最為常見[2]，三叉神經(jīng)支受累是PHN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。為便于描述，本文將累及三叉神經(jīng)的帶狀皰疹相關(guān)性神經(jīng)痛稱為帶狀皰疹相關(guān)性三叉神經(jīng)痛（TZAP），擬對其機(jī)制和治療方案的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 TZAP發(fā)病機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)，相比胸腰段的PHN，發(fā)生于三叉神經(jīng)區(qū)域的PHN有更明顯的針刺痛和/或麻木感，燒灼感以及異位痛較少[4]，這種現(xiàn)象可能與A、A及C神經(jīng)纖維的異常有關(guān)[5]。通過對眼帶狀皰疹（HZO）患者健側(cè)和患側(cè)的皮膚取樣，Truini等[6]發(fā)現(xiàn)患側(cè)表皮和真皮層中確實(shí)有神經(jīng)纖維數(shù)量減少，且受損的主要是無髓鞘神經(jīng)纖維，目前尚無胸腰段PHN和TZAP的活檢對比研究。

受到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)造模困難的限制，PHN疼痛機(jī)制的研究十分受限，且研究局限于對背根神經(jīng)節(jié)（DRGs），并未涉及三叉神經(jīng)。盡管目前可以通過給大鼠注射樹脂毒素來建立PHN的疼痛模型，但其只能對疼痛進(jìn)行模擬，因此大多用于評價(jià)治療效果而非機(jī)制研究[7]。雖然通過將人類細(xì)胞如淋巴細(xì)胞等移植于嚴(yán)重免疫缺陷（SCID）小鼠體內(nèi)的方法，可以研究HZ相關(guān)的機(jī)制研究[8]，然而此類模型受限于需要移植特定的人類細(xì)胞，無法完全模擬感染水痘-皰疹病毒（VZV）人體的過程，且無法建立PHN的疼痛模型，因此該模型大多難以進(jìn)行多個(gè)系統(tǒng)的研究。此外，1型單純皰疹病毒（HSV-1）與VZV具有相似的經(jīng)逆行軸突轉(zhuǎn)運(yùn)后侵入DRGs的特性，因此研究者也經(jīng)常使用HSV-1感染小鼠后進(jìn)行皰疹相關(guān)性神經(jīng)痛病理機(jī)制的研究[9]。

2 TZAP的鎮(zhèn)痛治療

2.1 藥物治療 目前尚無治療TZAP的特效藥，治療ZAP的鎮(zhèn)痛藥包括一線的加巴噴丁類藥物、5%利多卡因貼劑和三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs），二線或三線的推薦藥物有阿片類藥物、曲馬多以及8%辣椒素貼劑等[10]。

2.1.1 一線治療藥物 加巴噴丁類代表藥物有加巴噴丁和普瑞巴林，兩者在治療TZAP中，相比治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的卡馬西平有更好的療效和安全性[11]。此外新研發(fā)的苯磺酸米羅加巴林目前已有在臨床應(yīng)用的報(bào)道[12]，但尚缺乏更加長期的藥物研究。5%利多卡因貼劑治療TZAP和胸腰部PHN的療效相近，但其應(yīng)用于三叉神經(jīng)支配區(qū)域時(shí)會(huì)發(fā)生更多的不良事件[13]。雖然不良事件大多為輕度皮膚不適，但在TZAP的患者中需謹(jǐn)慎使用，可作為其他方案無效或患者無法耐受其他治療方案時(shí)的選擇。有報(bào)道稱頭面部PHN患者相比胸腰部PHN患者更容易發(fā)生嚴(yán)重抑郁[4]，但目前并沒有TCAs應(yīng)用于TZAP方面的研究報(bào)道。在治療PHN患者時(shí)，單獨(dú)使用TCAs通常會(huì)由于其不良反應(yīng)而影響用藥量，進(jìn)而影響鎮(zhèn)痛效果，因此會(huì)與阿片類、加巴噴丁類等藥物聯(lián)合使用，通過不同的鎮(zhèn)痛機(jī)制實(shí)現(xiàn)減少用藥量的同時(shí)加強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果[14]。

2.1.2 二、三線治療藥物 目前阿片類藥物用于TZAP的治療報(bào)道較少，此類藥物或許可通過局部神經(jīng)節(jié)注射的方式緩解疼痛，但需要更多的研究支持此結(jié)論。目前并未發(fā)現(xiàn)曲馬多在治療不同區(qū)域的TZAP的效應(yīng)有差異，通常在臨床用作補(bǔ)充鎮(zhèn)痛用藥。既往通常認(rèn)為曲馬多為全身性鎮(zhèn)痛藥，目前有研究發(fā)現(xiàn)，曲馬多可能影響離子通道的變化，起到降低傷害性神經(jīng)元興奮性的作用[15]，因此有學(xué)者認(rèn)為曲馬多可作為局部用藥用于鎮(zhèn)痛，但目前尚未發(fā)現(xiàn)局部應(yīng)用于三叉神經(jīng)支或神經(jīng)節(jié)的案例報(bào)道。有報(bào)道稱，高濃度（8%）辣椒素貼劑治療TZAP有效，但并沒有大樣本的對照研究來論證其有效性，僅為個(gè)案報(bào)道[16]。此外，也有報(bào)道稱高濃度辣椒素在治療三叉神經(jīng)痛和軀體PHN時(shí)均有明顯效果，其治療后8周內(nèi)的數(shù)字疼痛評定量表（NPRS）分?jǐn)?shù)相比基線均有不同程度的下降[17-18]。

2.2 微創(chuàng)介入治療 微創(chuàng)介入治療具有低風(fēng)險(xiǎn)和高效鎮(zhèn)痛的特點(diǎn)，目前在TZAP中已有不同程度的應(yīng)用（表1）。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，臨床上可輔以超聲或CT技術(shù)，相比傳統(tǒng)定位方法具有更加安全高效的特點(diǎn)。

表1 不同介入治療手段的臨床結(jié)論

2.2.1 神經(jīng)調(diào)控技術(shù) 神經(jīng)調(diào)控技術(shù)包括神經(jīng)電刺激與脈沖射頻（PRF）技術(shù)，目前已應(yīng)用于TZAP的治療中。

2.2.1.1 神經(jīng)電刺激技術(shù) 在CT及超聲的輔助下，該技術(shù)目前已經(jīng)可以精確作用于三叉神經(jīng)的分支[18,23]。對于其應(yīng)用于下頜支（V3支）走行處的下頜關(guān)節(jié)有破損風(fēng)險(xiǎn)的問題，Zhao等[24]報(bào)道了1例在高頸區(qū)（C1-C2）放置電極后在V3區(qū)實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛的案例，因此V3區(qū)的鎮(zhèn)痛或可通過其他位點(diǎn)的鎮(zhèn)痛實(shí)現(xiàn)覆蓋。

2.2.1.2 PRF技術(shù)PRF技術(shù)治療TZAP的療效確切[25]，臨床可選取半月神經(jīng)節(jié)或交感神經(jīng)節(jié)作為作用點(diǎn)[19-20]。

2.2.2 神經(jīng)介入技術(shù) 神經(jīng)介入技術(shù)相比神經(jīng)調(diào)控技術(shù)更加經(jīng)濟(jì)，對患者影響相對較小，在治療TZAP中也常有應(yīng)用，目前的神經(jīng)介入技術(shù)包括有神經(jīng)阻滯、神經(jīng)離斷或毀損等。

2.2.2.1 神經(jīng)阻滯技術(shù) 目前在臨床上治療TZAP時(shí)通常選取星狀神經(jīng)節(jié)或三叉神經(jīng)節(jié)作為阻滯點(diǎn)，注射物選用局部麻醉藥、糖皮質(zhì)激素、臭氧或神經(jīng)營養(yǎng)藥物中的一種或幾種。研究表明僅作單次阻滯星狀神經(jīng)節(jié)時(shí)效果并不理想[26]，通常需多次阻滯來達(dá)到鎮(zhèn)痛效果。但有研究表明，HZO患者進(jìn)行間斷眶上神經(jīng)的神經(jīng)阻滯和短時(shí)程電刺激相比，患者VAS評分下降不及后者明顯[27]。在臨床上，此項(xiàng)技術(shù)通常作為口服鎮(zhèn)痛藥物或神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的輔助治療來提高鎮(zhèn)痛效果。對于TZAP患者，單純選取神經(jīng)阻滯技術(shù)可能難以達(dá)到理想鎮(zhèn)痛效果，可作為口服藥物或神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的輔助治療。

2.2.2.2 神經(jīng)離斷或毀損技術(shù) TZAP患者的神經(jīng)毀損性治療目前并沒有大樣本的研究，僅有相關(guān)的個(gè)案報(bào)道。Zheng等[28]報(bào)道了1例持續(xù)3個(gè)月劇烈疼痛的患者在接受口服藥物、利多卡因貼劑和神經(jīng)阻滯的治療后，疼痛緩解不明顯，考慮患者植入心臟起搏器，無法接受射頻熱凝術(shù)，最終為患者采取了半月神經(jīng)節(jié)注射0.25%阿霉素0.5 ml、甲基潑尼松龍20mg的治療方案，相隔1周后再次接受該方案注射治療，第2次治療后1周，患者VAS評分即從70/100mm下降至15/100mm，1年后患者疼痛完全緩解。神經(jīng)毀損由于其不可逆性，毀損后并發(fā)癥相對其他治療手段更加多種，因此在臨床需謹(jǐn)慎使用。

3 預(yù)防

TZAP的發(fā)病原因目前并不清楚，但考慮其與HZ的密切關(guān)系，專家共識(shí)認(rèn)為應(yīng)當(dāng)將HZ疫苗視為ZAP的“一級預(yù)防”手段。預(yù)防帶狀皰疹發(fā)病的疫苗目前有2種，即減毒活疫苗和重組亞單位疫苗，相比之下，重組帶狀皰疹疫苗更加安全，可降低97%的HZ風(fēng)險(xiǎn)，在70歲以上的人群中同樣適用，但卻難以在單次注射后建立有效的免疫，所以常需兩針劑的注射，目前重組帶狀皰疹疫苗已逐步替代減毒活疫苗，成為預(yù)防帶狀皰疹的主要疫苗[29]。

4 展望

TZAP研究報(bào)道目前相對較少，且多數(shù)為臨床隊(duì)列研究，相對局限。目前已有文獻(xiàn)表明，頭面部的ZAP與軀干部的ZAP性質(zhì)存在不同[4]，提示其發(fā)病機(jī)制可能并不完全一致。受限于ZAP造模水平，相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究難以取得進(jìn)展，未來或許可以通過改進(jìn)動(dòng)物模型進(jìn)而促進(jìn)其發(fā)病機(jī)制的研究。盡管機(jī)制不明，但是脈沖射頻和神經(jīng)電刺激相比其他手段，在治療TZAP時(shí)，明顯具有更持久的鎮(zhèn)痛效果、更少的全身不良反應(yīng)等特點(diǎn)，或許可作為未來治療TZAP的主要方法。