阿利西尤單抗在急性ST段抬高型心肌梗死患者中的短期療效分析

許振宇，王勝煌，王勇

低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平異常升高是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的危險(xiǎn)因素[1]，由此近年來(lái)臨床上對(duì)LDL-C的控制要求日趨嚴(yán)格。而臨床上常用的他汀和膽固醇吸收抑制劑等降脂藥物都無(wú)法很好地降低LDL-C水平并充分消除其致病性，因此當(dāng)前指南推薦的LDL-C—“1850標(biāo)準(zhǔn)”（LDL-C＜1.8 mmol/L或較基線至少下降50%）在臨床實(shí)踐中的達(dá)標(biāo)情況不容樂觀[2]。所以部分ASCVD患者即使進(jìn)行充分的冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建，仍然暴露于LDL-C相關(guān)的殘余風(fēng)險(xiǎn)中。所以如何在短期內(nèi)有效降低ASCVD患者LDL-C的水平并提高達(dá)標(biāo)率，從而進(jìn)一步降低相關(guān)的殘余風(fēng)險(xiǎn)及改善患者預(yù)后，已成為當(dāng)前亟待解決的問題。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9型（PCSK9）抑制劑作為一種新型的降脂藥物，可更為快速有效地降低不同類型的脂質(zhì)水平[3]。但現(xiàn)階段關(guān)于PCSK9抑制劑的臨床研究多以西方人群為基礎(chǔ)。本研究選取已接受口服降脂治療的急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者為觀察對(duì)象，進(jìn)行阿利西尤單抗（一種PCSK9抑制劑）的干預(yù)研究，分析阿利西尤單抗對(duì)血脂譜（尤其是LDL-C）的短期作用和安全性，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；（2）年齡18～80歲，男女不限；（3）自愿簽署知情同意書及配合研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）頑固性心力衰竭；（2）重癥感染；（3）合并出血性疾?。唬?）妊娠與哺乳婦女；（5）認(rèn)知障礙及精神異常；（6）肝腎功能嚴(yán)重?fù)p害；（7）預(yù)計(jì)生存期不滿1年；（8）參與其他臨床試驗(yàn)；（9）對(duì)阿利西尤單抗主要成分及輔料過(guò)敏；（10）其他情況由研究者自行判定。

1.2 一般資料 選取2021年7月至2022年5月在寧波市第一醫(yī)院住院確診的STEMI患者，根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)共計(jì)納入24例。本研究經(jīng)寧波市第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)（2021R-068）。

1.3 方法 記錄患者年齡、性別等基線信息。所有患者均行冠狀動(dòng)脈介入治療，并于術(shù)后規(guī)范使用雙聯(lián)抗血小板藥物、他汀等藥物。受試者于出院當(dāng)天復(fù)查三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL-C）、LDL-C及血常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)，設(shè)為基線。然后一次性皮下注射阿利西尤單抗75 mg，并于2周后再次皮下注射阿利西尤單抗75 mg。出院4周后進(jìn)行門診隨訪，禁食狀態(tài)下復(fù)查上述相關(guān)血指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 24例受試者中男22例，女2例；平均年齡（60.0±14.8）歲；平均體質(zhì)量指數(shù)（23.90±3.31）kg/m2。有吸煙史20例（83.3%），罹患高血壓13例（54.2%），罹患糖尿病例6例（25.0%），罹患高脂血癥5例（20.8%）。STEMI患者平均住院（6.64±0.72）d，他汀聯(lián)合依折麥布治療12例（50.0%）。

2.2 治療前后血脂譜的變化 與基線時(shí)比較，4周后TC和LDL-C水平較基線時(shí)顯著下降（均P＜0.05）；TG、HDLC水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 阿利西尤單抗給藥前后血脂譜的變化（=24） mmol/L

2.3 LDL-C變化情況 依據(jù)LDL-C參考值范圍（1.89～3.37 mmol/L），將基線LDL-C數(shù)據(jù)分為升高組和正常組。經(jīng)過(guò)阿利西尤單抗治療，升高組（n=10）LDL-C從4.04 mmol/L下降到1.83 mmol/L，降幅約為54.7%（P＜0.05）；正常組（n=14），LDL-C從2.69 mmol/L下降到1.10 mmol/L，降幅約為59.1%（P＜0.05）。并且經(jīng)過(guò)聯(lián)合使用阿利西尤單抗后達(dá)到LDL-C“1850標(biāo)準(zhǔn)”的患者為21例（87.5%），見封四彩圖1。

圖1 阿利西尤單抗治療后LDL-C的變化及“1850”達(dá)標(biāo)情況

2.4 治療前后血液指標(biāo)變化 4周后白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血肌酐及尿酸等與基線時(shí)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。并且在4周的隨訪中，所有受試者均未出現(xiàn)阿利西尤單抗相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表2 阿利西尤單抗給藥前后血液指標(biāo)的變化（=24）

3 討論

PCSK9是一種主要由肝臟合成的分泌型絲氨酸蛋白酶，通過(guò)結(jié)合LDL受體促進(jìn)其降解，從而減少LDL-C的清除。PCSK9抑制劑是一種新型降脂藥，主要通過(guò)與PCSK9結(jié)合而抑制其上述生理作用，達(dá)到降脂的效果[5]。研究表明PCSK9抑制劑的降脂作用比他汀類藥物更快、更有效[6]。本研究顯示，阿利西尤單抗對(duì)STEMI患者的血脂管理，特別是LDL-C的達(dá)標(biāo)率的改善有積極作用。

LDL-C作為空腹血漿中的主要脂蛋白，約占血漿脂蛋白的2/3，是運(yùn)輸膽固醇到肝外組織的主要運(yùn)載工具。LDLC水平與心血管疾病的發(fā)病率及病變程度相關(guān)，被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的主要致病因子，其濃度與冠心病發(fā)病率有明顯正相關(guān)，也是評(píng)價(jià)個(gè)體冠心病發(fā)生的危險(xiǎn)因素的一個(gè)重要指標(biāo)[1]。目前，LDLC的代謝異常已成為全球最普遍的脂質(zhì)障礙，并且在年輕人中，異常的LDL-C水平與卒中和心肌梗死等不同臨床表型的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。因此，有效管理LDLC的理由比以往任何時(shí)候都更充分。與此同時(shí)，PCSK9抑制劑的出現(xiàn)對(duì)LDL-C的管控提出了更為嚴(yán)格的要求[2]，但東亞地區(qū)ASCVD患者卻通常難以耐受大劑量他汀并容易出現(xiàn)他汀相關(guān)的副作用[7]，因此當(dāng)前LDL-C的控制率和達(dá)標(biāo)率一直不高。

雖然積極應(yīng)用PCSK9抑制劑對(duì)西方ASCVD人群的脂質(zhì)譜（特別是LDL-C）有明顯的改善作用[8]。但是，當(dāng)前PCSK9抑制劑在東亞人群應(yīng)用的臨床數(shù)據(jù)仍然是十分有限，尤其是在中國(guó)的STEMI患者中。本研究發(fā)現(xiàn)在他汀基礎(chǔ)上聯(lián)合使用阿利西尤單抗對(duì)寧波地區(qū)STEMI患者發(fā)揮的降脂效果與基于西方人群的研究數(shù)據(jù)基本相似，并且與他汀單藥或他汀聯(lián)合依折麥布等相比，還可以提高LDL-C的達(dá)標(biāo)率，同時(shí)短期使用安全性良好。

本研究的局限性如下：（1）研究樣本量偏小，而且不是隨機(jī)對(duì)照研究，因此統(tǒng)計(jì)效力偏弱，所以對(duì)研究結(jié)果應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度。（2）其他因素，如飲食和生活方式等改變無(wú)法被準(zhǔn)確測(cè)量，同時(shí)患者的口服降脂方案治療也并不統(tǒng)一。（3）因隨訪時(shí)間較短，并未對(duì)心血管結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估。為此，有待今后設(shè)計(jì)大樣本、多中心、長(zhǎng)周期的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，從而深入探索中國(guó)STEMI患者使用阿利西尤單抗的有效性和安全性。