雄激素受體在三陰性乳腺癌中的表達(dá)及與臨床病理特征的相關(guān)性

溫力牧，吳旻驊，楊佳輝，羅勇

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，2020年其發(fā)病率位列我國(guó)女性惡性腫瘤的第1位，現(xiàn)每年全世界約有200多萬(wàn)例新發(fā)乳腺癌患者[1]。其中三陰性乳腺癌（TNBC）約占浸潤(rùn)性乳腺癌的15%～20%[2]，對(duì)比其他亞型，具有高度異質(zhì)性和侵襲性，且缺乏有效的治療靶點(diǎn)及靶向治療藥物，總體預(yù)后較差。明確其亞分型對(duì)于理解TNBC的腫瘤生物學(xué)特征和臨床行為具有重要意義，可以為TNBC患者分層和個(gè)體化治療研究提供重要依據(jù)。

基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)分析顯示[3]，TNBC包含多個(gè)亞組，分別為腔樣雄激素受體型（LAR）、基底樣1類（BL1）、基底樣2類（BL2）、間充質(zhì)干樣（MSL）等。其中LAR高表達(dá)雄激素受體（AR）及其下游靶基因[4]，AR廣泛表達(dá)于70%的乳腺癌患者中[5]，提示其在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。因此，本研究通過(guò)分析AR水平和不同臨床特征TNBC的相關(guān)性，為臨床治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年6月至2021年6月寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院經(jīng)手術(shù)確診的TNBC患者119例。均為女性；年齡27～80歲，平均（53.7±13.1）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)ASCO/CAP 2020檢測(cè)指南[6]，ER、PgR陰性定義為陽(yáng)性細(xì)胞核染色比率小于1%，HER2陰性定義為原位雜交陰性（熒光、雙重、顯色或銀原位雜交），HER2/CEP17比值＜2且HER2拷貝數(shù)＜4，IHC提示為TNBC；（2）手術(shù)前未進(jìn)行新輔助及其他系統(tǒng)性放化療；（3）術(shù)前結(jié)合臨床及影像學(xué)檢查，未發(fā)現(xiàn)存在骨、重要臟器的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠或哺乳期婦女；（2）合并其他惡性腫瘤；（3）放、化療史和生物治療史；（4）患有其他嚴(yán)重疾??；（5）手術(shù)時(shí)，已經(jīng)出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移或其他部位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。按AR表達(dá)比率分為AR高表達(dá)組（AR陽(yáng)性比率＞50%），AR低表達(dá)組（AR陽(yáng)性比率＜50%），AR陰性組[7]。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 方法 均采用乳腺癌改良根治術(shù)或者乳腺癌保乳根治術(shù)（包括前哨淋巴結(jié)活檢及腋窩淋巴結(jié)清掃）。按照患者的手術(shù)方式、病理分型、TNM分期，依據(jù)診療指南給與規(guī)范的診療，包括含蒽環(huán)類和紫杉類的序貫輔助化療。對(duì)于采用保乳根治術(shù)、腫瘤直徑＞5 cm或者術(shù)后淋巴結(jié)病理提示轉(zhuǎn)移的中高?；颊撸捎脝渭冃乇诜暖熁蛘咝乇谡丈渫瑓^(qū)域淋巴結(jié)放療（包括內(nèi)乳淋巴結(jié)、鎖骨上、同側(cè)腋窩淋巴結(jié)）。

1.3 觀察指標(biāo) （1）記錄一般臨床資料，包括年齡、腫瘤大小、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量，依據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床分期，按照美國(guó)腫瘤研究聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病理學(xué)分類及組織學(xué)分級(jí)[8]。（2）通過(guò)電話以及門診復(fù)查的形式對(duì)所有患者進(jìn)行定期隨訪，首次隨訪時(shí)間為術(shù)后3個(gè)月，隨訪術(shù)后3年無(wú)病生存期（DFS）及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況，主要包括腫瘤局部進(jìn)展、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及死亡時(shí)間等。乳腺癌局部進(jìn)展指影像學(xué)或病理活檢提示胸壁、腹壁或者同側(cè)腋窩淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移指影像學(xué)、重要臟器穿刺活檢提示存在對(duì)側(cè)淋巴結(jié)、骨以及其他重要臟器存在轉(zhuǎn)移。局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及3年總生存率，隨訪時(shí)間截止到2018年12月。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；Kaplan-Meier計(jì)算局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及生存率的差異；采用Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素相關(guān)性分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組臨床特點(diǎn)比較 3組淋巴結(jié)狀態(tài)、神經(jīng)侵犯情況及Ki-67表達(dá)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；3組年齡、腫瘤大小、臨床分期、病理學(xué)分型及脈管情況差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 各組臨床特點(diǎn)比較 例（%）

2.2 3組復(fù)發(fā)進(jìn)展及生存率分析 本組完成3年隨訪患者共60例，3組術(shù)后3年生存率、局部進(jìn)展及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)（均P＞0.05），見表2。

表2 各組患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率與生存率比較 例（%）

2.3 多因素分析多因素分析 顯示淋巴結(jié)狀態(tài)、神經(jīng)侵犯為AR陰性獨(dú)立影響因素（均P＜0.05），見表3。

表3 AR表達(dá)程度與臨床病理特征多因素分析

3 討論

乳腺癌患者通過(guò)術(shù)后輔助治療可以顯著降低復(fù)發(fā)率和死亡率，但TNBC侵襲性強(qiáng)，同時(shí)尚缺乏明確靶點(diǎn)進(jìn)行治療，目前仍以化療為主要治療手段，因此探尋新的治療靶點(diǎn)，如何進(jìn)行個(gè)體化的精準(zhǔn)治療是今后的重要方向。既往研究表明AR在雌激素受體（ER）陽(yáng)性的管腔型乳腺癌組織中發(fā)揮抗雌激素、抑制腫瘤生長(zhǎng)等作用[9]，但AR同時(shí)會(huì)與ER陰性、AR陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞質(zhì)中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白相互作用[10]，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的存活、增殖、侵襲和血管生成，進(jìn)而發(fā)揮致癌作用[11]。故本次針對(duì)TNBC患者的腫瘤AR表達(dá)水平與病理及臨床特征的相關(guān)性進(jìn)行研究，以期為TNBC抗雄激素靶向治療的可能提供臨床數(shù)據(jù)支持。

本研究結(jié)果顯示，不同AR水平患者年齡、腫瘤大小、臨床分期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中AR陰性組中有69.4%的TNBC患者出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提示LAR型TNBC的腫瘤侵襲性相對(duì)較低。但在AR高表達(dá)和低表達(dá)組的TNBC中，高表達(dá)AR的TNBC腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率要明顯高于低表達(dá)組，同時(shí)在各組與TNBC病理特征關(guān)系分析表明，AR表達(dá)陰性的TNBC腫瘤神經(jīng)侵犯可能越大，增殖指數(shù)Ki-67越高，但AR高表達(dá)組的各項(xiàng)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的病理特征要顯著于AR低表達(dá)組，這與臨床特征分析結(jié)果一致。

體外研究表明[12]，AR可促進(jìn)TNBC細(xì)胞的存活、侵襲相關(guān)基因的表達(dá)，從而促進(jìn)轉(zhuǎn)移；AR的抑制將抑制TNBC細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能[13]。同時(shí)AR可以通過(guò)招募SRC底物、粘著斑激酶（FAK）和PI3K調(diào)節(jié)亞單位p85，與SRC形成復(fù)合物[14]，從而快速激活SRC/PI3K/FAK通路及其下游基因，從而驅(qū)動(dòng)細(xì)胞轉(zhuǎn)移[15]。這些結(jié)果表明AR可以促進(jìn)TNBC的腫瘤進(jìn)展。結(jié)合上述觀點(diǎn)筆者推測(cè)，LAR型TNBC乳腺癌的腫瘤侵襲性和預(yù)后要優(yōu)于非LAR型TNBC，但其中AR表達(dá)程度是決定LAR型TNBC腫瘤特性的一項(xiàng)重要因素，AR高表達(dá)是這部分TNBC患者的不利預(yù)后因素。但同時(shí)雄激素在TNBC中的作用機(jī)制需要從細(xì)胞以及分子機(jī)制探究，以期為TNBC的精準(zhǔn)治療提供多層面理論支持，這是本研究今后的繼續(xù)方向。