Prader-Willi綜合征合并肺動脈高壓、肥胖低通氣綜合征1例并文獻復習

常晨陽，朱惠芳，陳章宇，高倩男，羅開源

（1.贛南醫(yī)學院第一臨床醫(yī)學院；2.贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院兒童醫(yī)學中心；3.贛州市兒童白血病腫瘤免疫治療藥物研發(fā)重點實驗室，贛州 341000）

Prader-Willi綜合征（Prader-Willi Syndrome,PWS）又稱肌張力低下-智能障礙-性腺發(fā)育滯后-肥胖綜合征、普拉德-威利綜合征[1]，是肥胖綜合征常見原因之一[2]。國外有研究報導其發(fā)病率為1/10000-1/30000[3]，國內(nèi)暫無相關流行病學報導。PWS臨床表現(xiàn)復雜多樣，不同年齡階段可有不同表現(xiàn)。嬰兒期可表現(xiàn)為中樞性肌張力低下，性腺、生長發(fā)育落后，吸吮無力，長顱，窄面等；學齡前期到10歲可表現(xiàn)為身材矮小、肥胖或超重、智力落后、肥胖相關并發(fā)癥等[1]。肥胖相關并發(fā)癥是PWS患兒的主要死因[4]，當患兒合并肺動脈高壓（Pulmonary Hypertension，PH）、肥 胖 低 通 氣 綜 合 征（Obesity Hypoventilation Syndrome，OHS）、心功能不全、呼吸衰竭等相關合并癥時，病情危急，病死率高[3]。通過相關文獻復習，現(xiàn)將我科收治的1例PWS合并OHS、PH病例報道如下。

1 病例資料

患兒，男，7歲2月，因“反復氣促、喘息、咳嗽半月余”于2021年1月22日入院?，F(xiàn)病史：患兒于入院前半月余無明顯誘因出現(xiàn)氣促、喘息，伴陣發(fā)性咳嗽、咳痰，呈白色黏液痰；無發(fā)熱、抽搐等不適，遂就診于當?shù)蒯t(yī)院，予抗感染、化痰、霧化等處理后，患兒癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，行動能力受限。遂轉(zhuǎn)入我院，急診擬“支氣管肺炎”收入PICU治療。近1月體重增加8Kg左右。既往史：2018年分子遺傳診斷符合Prader-Willi綜合征。2015年于我院行隱睪等相關手術(shù)。個人史：生長發(fā)育較同齡兒童落后。入院查體：體溫（T）36.8℃，脈搏（P）：135次/分，呼吸（R）：48次/分，體重100 Kg，身高125 cm。神志清楚，精神反應差，體型肥胖，上唇薄，口角向下，皮膚白皙可見瘀青，眼角皮膚破損，口唇發(fā)紺（圖1）。頸軟、無抵抗，雙肺呼吸音稍粗，可聞及少許濕啰音。叩診心臟相對濁音界擴大，聽診：心率135次/分，律齊，心音遙遠。陰莖水腫、短小。雙下肢凹陷性水腫。輔助檢查：2018年金域醫(yī)學分子遺傳檢測符合Prader-Willi綜合征。外院血常規(guī)：WBC 21.6×109/L、NEUT% 71.6%。胸片：（1）考慮支氣管肺炎；（2）心影明顯增大。心臟彩超：三尖瓣重度返流聲像；肺動脈瓣輕度返流聲像，提示肺動脈高壓聲像。入院診斷：支氣管肺炎；呼吸衰竭；肺動脈高壓；心功能不全；普拉德-威利綜合征。

圖1 患兒臨床特征

入 院 后 檢 查。動 脈 血 氣：PH 7.35，PaO256 mmHg，PaCO255 mmHg，AB 30.4 mmol/L，SB 27.4 mmol/L，BE 3.5 mmol/L；血常規(guī)：WBC 18.98×109/L,RBC 5.17×1012/L，HGB 115 g/L，NEUT% 86.1%；心肌酶：α-HBDH 434 U/L，LDH 557 U/L，CK-MB 49 U/L；PCT 0.11 ng/mL；肝功能：ALT 97 U/L，AST 66 U/L，ChE 4460 U/L，TP 55.5 g/L,Alb 33 g/L；凝血分析：D-Dimer 1.71 mg/L；尿常規(guī)：尿膽原1+，尿蛋白質(zhì)2+；余檢查未見明顯異常。

入院后予以持續(xù)性氣道正壓通氣（Continuous Positive Airway Pressure，CPAP），頭孢曲松鈉抗感染，米力農(nóng)強心，呋塞米利尿，霧化，清理呼吸道等處理；肝功能示轉(zhuǎn)氨酶升高，考慮肝功能損害，予以護肝片護肝；入院后患兒多次復查血氣分析PaCO2高，提示阻塞性通氣功能障礙，多次建議家屬行氣管插管改善通氣，家屬拒絕。患兒于1月23日夜間在CPAP輔助通氣中出現(xiàn)心率下降，呼吸困難，血氧低，予調(diào)整CPAP壓力及氧濃度等處理，患兒心率仍進行性下降；與患兒家屬溝通建議立即予以氣管插管、心肺復蘇等處理，患兒家屬拒絕氣管插管并簽署拒絕醫(yī)療同意書；經(jīng)心肺復蘇、多次1∶10000腎上腺素靜脈注射等搶救無效后死亡。

2 討論

PWS的診斷包括臨床評分診斷和分子遺傳診斷。臨床評分標準是根據(jù)Holm等人[5]于1993年提出、Cassidy等人[4]于2012年對其進行修正的標準，包括6項主要標準、11項次要標準和8項支持證據(jù)（表1）。分子遺傳診斷主要包括DNA甲基化分析、甲基化特異性多重連接探針擴增（MS-MLPA）、DNA多態(tài)性分析、染色體微列陣分析（CMA）等[4]。本病例未采用臨床評分診斷，而根據(jù)分子遺傳診斷確診。

表1 Prader-Willi綜合征的臨床評分標準

OHS是指同時患有肥胖（BMI＞30 Kg/m2）和日間清醒狀態(tài)下PaCO2＞45 mmHg，除外其他疾病引起的高碳酸血癥[6]。眾所周知，OHS確診時通常較晚或被誤診為慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）、哮喘、心力衰竭等[7-9]。因此，提高此病診斷水平尤為重要。有研究提出在肥胖的基礎上，加上PaCO2＞45 mmHg（6 kPa）或動脈堿過量（Base Excess,BE）＞3 mmol/L或標準的HCO3-(SB)＞27 mmol/L[7，9-10]（除外其他原因引起的代謝性堿中毒），可協(xié)助診斷OHS。OHS典型的癥狀包括呼吸困難，夜尿，下肢水腫，過度白晝嗜睡，疲勞，打鼾等[11]，其主要表型之一是病態(tài)肥胖，可引起呼吸系統(tǒng)改變。表現(xiàn)為腹部和胸壁中過量脂肪組織堆積進而降低肺部體積，即功能殘氣量降低，同時會導致肺順應性降低、氣道阻力增加等[12]。病態(tài)肥胖同時可引起內(nèi)分泌代謝、心血管系統(tǒng)、睡眠節(jié)律等改變，其中心血管疾病為最常見的并發(fā)癥[13]。

PH是肺血管阻力持續(xù)增加超過一定界值的一種血流動力學和病理生理狀態(tài)，可導致右心衰竭[14]，其發(fā)病機制較復雜。PWS合并PH可能與肺通氣不足或PWS導致的OHS相關；有研究報道OHS的患兒常合并PH[15]，在一項前瞻性研究[16]中，71.4%的女性OHS患者合并PH，61.9%的男性OHS患者合并PH，同時PH又是誘發(fā)心力衰竭的主要原因。

本例患兒體型肥胖，上唇薄，口角向下，生長、性腺發(fā)育落后，有典型PWS的表現(xiàn)，且其分子遺傳診斷明確?；純喝臻g清醒狀態(tài)下PaCO2=55 mmHg、BMI=64 kg/m2、AB 30.4 mmol/L，SB 27.4 mmol/L，BE 3.5 mmol/L，提示有呼吸性酸中毒合并代謝性堿中毒；支氣管肺炎合并嚴重缺氧時可引起代謝性酸中毒，當由于二氧化碳排泄受阻時可引起呼吸性酸中毒，重癥肺炎往往出現(xiàn)混合性酸中毒；心衰常與低氧血癥相關；綜上可診斷患兒合并OHS。心臟彩超提示肺動脈高壓，故此為1例PWS合并OHS、PH的患兒。有研究表明[17]OHS的患兒多合并阻塞性睡眠呼吸暫停 （obstructive sleep apnea，OSA），但 本 病 例 未 進 行 多 導 睡 眠 監(jiān) 測（polysomnography，PSG），故未對其進行評價。

PWS患兒多因肥胖、心血管疾病等相關并發(fā)癥而死亡[3]。OHS病死率較高[18-19]，當PWS患兒合并OHS、PH時病情更為嚴重。如何改善患兒生活質(zhì)量、降低病死率，成為當前急需解決的問題。PWS治療根據(jù)患兒年齡及不同的內(nèi)分泌代謝問題而不同，包括飲食管理、激素治療[1,4]等。其中嚴格的飲食管理對于預防或推遲PWS患兒肥胖早期發(fā)病是至關重要的[20]，然而本例患兒在疾病早期未進行嚴格飲食管理。激素治療包括生長激素、性激素等，因患兒癥狀不同可采用不同類型激素治療，但本例患兒因合并OHS、PH等合并癥，不適合用生長激素治療[21]。OHS患兒常使用無創(chuàng)輔助通氣（Noninvasive ventilation，NIV）或CPAP，根據(jù)是否合并OSA及其程度選用具體通氣方式。當呼吸暫停低通氣指數(shù)（Apnea Hypopnea Index，AHI）≥30次/小時，可采用CPAP，若對CPAP治療不應答，可采用NIV；當AHI＜30次/分時，可采用NIV[12,22]。何燕玉等人[23]報導了1例PWS合并OHS患兒，同時也合并肥胖，高碳酸血癥，OSA，PH等疾??；采用CPAP輔助通氣，治療效果較佳。但目前尚無臨床研究提出PWS合并OHS時采用何種通氣方式治療效果較佳。與此同時，體重管理是PWS、OHS患兒治療的重要方面之一[24-25]，減重手術(shù)是實現(xiàn)足夠減重的方法之一。Marina Tripodi等人[26]報告2例PWS合并肥胖患兒采用減重手術(shù)，有較好的治療效果，可以有效改善呼吸衰竭、行走困難等。但減重手術(shù)仍有爭議，需要更多研究論證此治療方案的合理性、長期性及有效性。對于此PWS合并OHS、PH的患兒，可在有效改善通氣的基礎上，輔以飲食管理、體重管理等，可有較好的療效，但仍需更多臨床研究論證。

綜上，PWS為罕見病，國內(nèi)外缺乏關于PWS合并OHS、PH等疾病的大量臨床研究，不同的治療方式和療效仍需要大量臨床實驗證實。同時臨床工作者們應提高對本病的認識，提升診療水平，注意個體化治療，力求改善患兒生活質(zhì)量。