滋腎育胎丸聯(lián)合來曲唑治療非肥胖型多囊卵巢綜合征相關(guān)不孕的療效觀察及早期妊娠影響

李舒雅，陳凌燕，羅燕

（1.江西省婦幼保健院生殖健康科；2.江西省婦幼保健院中醫(yī)科，南昌 330006）

多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome,PCOS)是女性最常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病之一，生育年齡婦女發(fā)病率為8%~13%[1-2]。其主要特征是月經(jīng)異常、排卵功能障礙、卵巢多囊樣改變、雄激素過多和胰島素抵抗，是遠(yuǎn)期患2型糖尿病和心血管疾病的高危因素[3-4]。不孕癥患者中PCOS占30%~40%[5]。因此，恢復(fù)其排卵，促進(jìn)卵泡生長發(fā)育，改善卵泡質(zhì)量，為PCOS不孕癥患者治療的根本目標(biāo)。來曲唑（letrozole,LE）是一種非甾體類芳香化酶抑制劑，其促排卵耐受性好、劑量小、時(shí)間短、不良反應(yīng)少，成為新一代促排卵藥物。滋腎育胎丸是一種中成藥，可補(bǔ)腎益精、健脾益氣，具有助孕、調(diào)經(jīng)、安胎的作用。研究表明，滋腎育胎丸治療先兆流產(chǎn)和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)具有顯著效果[6]。此外，還促進(jìn)卵泡發(fā)育，可提高子宮內(nèi)膜的容受性，提高胚胎的著床率[7]。但目前對滋腎育胎丸聯(lián)合來曲唑治療多囊卵巢綜合征的研究較少，因此本研究對此進(jìn)行研究觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年8月至2021年8月本院婦科內(nèi)分泌門診或多囊卵巢或不孕不育門診收治的60例多囊卵巢綜合征相關(guān)不孕癥患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和治療組，每組30例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2003年鹿特丹PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；符合西醫(yī)不孕癥診斷；子宮輸卵管造影（HSG）提示雙側(cè)輸卵管通暢；生殖道無器質(zhì)性病變；男方精液檢查正常；患者及家屬簽署知情同意書；18＜BMI＜24(kg/m2)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：中途退出或依從性差；年齡＜20歲或＞40歲；生殖道畸形、先天性性腺發(fā)育不全及子宮性閉經(jīng)等器質(zhì)病變；其他原因引起排卵障礙：如卵巢早衰、高泌乳素血癥等；其他原因所致的高雄激素血癥，如遲發(fā)型先天性腎上腺皮質(zhì)增生、卵泡膜增殖癥等；近3個(gè)月內(nèi)曾應(yīng)用影響內(nèi)分泌的藥物。

1.2 治療方法

1.2.1 第一階段 復(fù)方短效避孕藥(COC)預(yù)處理(3個(gè)周期)。對照組用藥方案：優(yōu)思悅。屈螺酮炔雌醇片（II）（拜爾制藥有限公司，H20140972，規(guī)格：24片活性藥片及4片無活性的安慰劑藥片，炔雌醇（EE）0.02 mg/屈螺酮3 mg），月經(jīng)第1天或陰道撤退出血第1天開始服用，每天同時(shí)間1片，共28天，共3個(gè)周期。

治療組用藥方案:滋腎育胎丸+優(yōu)思悅。屈螺酮炔雌醇片（II），月經(jīng)第1天或陰道撤退出血第1天開始服用，每天同時(shí)間1片，共28天。滋腎育胎丸（廣州白云山中一藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z44020008,規(guī)格：5 g）與優(yōu)思悅同時(shí)開始服用，每次5 g，每天3次，共20天。兩者聯(lián)合服用3個(gè)周期。

1.2.2 第二階段 促排卵助孕。對照組用藥方案：來曲唑+地屈孕酮片。來曲唑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，H19991001，規(guī)格：2.5 mg），月經(jīng)d3-d5給予來曲唑，2.5 mg/d，共5 d，期間必要時(shí)延長來曲唑使用天數(shù)或加用HMG，使用HCG或GnRHa扳機(jī)，排卵后第2天加用地屈孕酮片（雅培制藥有限公司，H20110211，規(guī)格：10 mg），10 mg/次，每天2次，共10~14天。妊娠者繼續(xù)口服地屈孕酮片維持妊娠至孕10周。

治療組用藥方案:滋腎育胎丸+來曲唑+地屈孕酮片(1~6周期)。來曲唑，月經(jīng)d3-d5給予來曲唑，2.5 mg/d，共5 d，期間必要時(shí)延長來曲唑使用天數(shù)或加用HMG，使用HCG或GnRHa扳機(jī)，排卵后第2天加用地屈孕酮片，10 mg/次，每天2次，共10~14天。妊娠者繼續(xù)口服地屈孕酮片維持妊娠至孕10周。來曲唑使用完畢開始口服滋腎育胎丸，5 g/次，每天3次，直至月經(jīng)來潮或確認(rèn)妊娠。

1.2.3 臨床研究內(nèi)容 第一階段：激素水平的檢測：分別在預(yù)處理3周期前后患者月經(jīng)來潮的第2~4天取靜脈血3 ml檢測性激素。第二階段：兩組患者均從月經(jīng)周期第10天起，隔日行陰道B超監(jiān)測卵泡大小、數(shù)目及子宮內(nèi)膜厚度，當(dāng)主卵泡直徑14~15 mm時(shí)，則每日B超監(jiān)測卵泡情況，當(dāng)主卵泡直徑18~20 mm時(shí)，皮下注射曲普瑞林0.1 mg或者肌注HCG 10000u促卵泡排出，并據(jù)監(jiān)測結(jié)果指導(dǎo)患者在24~36 h內(nèi)同房，以助受孕。排卵后10 d行血β-HCG測定，陽性者28 d后陰道B超檢查，發(fā)現(xiàn)宮腔內(nèi)有妊娠囊及原始血管搏動(dòng)即為臨床妊娠。經(jīng)上述方法治療后未妊娠者，各組按照前方案再次行促排卵治療。兩組觀察不超過連續(xù)6個(gè)月經(jīng)周期。妊娠者繼續(xù)地屈孕酮+滋腎育胎丸維持妊娠至孕10周。

若B超提示3個(gè)以上最大卵泡直徑＞18 mm或5個(gè)以上最大卵泡直徑＞16 mm，取消本周期。若加用HMG注射大于12天后，最大卵泡直徑＜10 mm，考慮本周期促排失敗。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 激素測定 預(yù)處理前檢測血清抗繆勒管激素（AMH），預(yù)處理前后性激素測定：促卵泡生長素（FSH）、促黃體生成素（LH）、睪酮（T），扳機(jī)日檢測血清LH、雌二醇（E2）、孕酮（P）。

1.3.2 卵泡及子宮內(nèi)膜厚度監(jiān)測 檢測扳機(jī)日直徑≥14 mm卵泡數(shù)量及子宮內(nèi)膜厚度，單卵泡率，卵泡過度刺激綜合征發(fā)生率。

1.3.3 妊娠檢測 于排卵后第10天檢測血清β-HCG，陽性者28天后經(jīng)陰道超聲確認(rèn)臨床妊娠。統(tǒng)計(jì)臨床妊娠率、早期妊娠結(jié)局。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)量資料用（±s）表示，組間、組內(nèi)比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況比較 兩組患者年齡、不孕年限、BMI、治療前AMH值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般情況比較

2.2 兩組預(yù)處理前后激素水平變化比較 兩組患者預(yù)處理后，LH和T水平較預(yù)處理前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但兩組之間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組預(yù)處理前后激素水平比較

2.3 兩組扳機(jī)日激素水平比較 扳機(jī)日治療組E2水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），兩組LH和P水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療組扳機(jī)日子宮內(nèi)膜厚度明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組扳機(jī)日激素水平比較

2.4 兩組臨床療效比較PCOS不孕癥患者60例，累積促排周期112個(gè)，其中對照組45個(gè)，治療組67個(gè)。治療組排卵率95.52%，單卵泡率85.93%，OHSS率1.49%，臨床妊娠率29.85%；對照組排卵率88.89%，單卵泡率77.5%，OHSS率4.44%，臨床妊娠率22.2%。

治療組排卵率、單卵泡率及臨床妊娠率均高于對照組，OHSS率低于對照組，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

2.5 兩組妊娠結(jié)局60例PCOS患者中，112個(gè)促排周期，治療組中21例血HCG陽性，1例生化妊娠，雙胎1例，孕27周宮頸機(jī)能不全晚期流產(chǎn)1例，早期妊娠結(jié)局良好率95.24%(20/21)，多胎妊娠率1.49%(1/67)。對照組13例HCG陽性，1例生化妊娠，2例異位妊娠，胚胎停育1例，雙胎妊娠2例。早期妊娠結(jié)局良好率69.23%(9/13)，多胎妊娠率4.44%(2/45)。

表4 兩組臨床療效比較

3 討論

多囊卵巢綜合征一直是生殖內(nèi)分泌研究領(lǐng)域的焦點(diǎn)和難點(diǎn)。PCOS是一種與生殖功能、內(nèi)分泌、心理健康密切相關(guān)的癥候群，發(fā)病原因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前仍缺乏有效的治療方法。對于排卵障礙的PCOS不孕癥患者，中醫(yī)和西醫(yī)均有不同的治療方法。中醫(yī)的治療主要包括補(bǔ)腎健脾、活血化瘀、疏肝解郁和理氣化痰，以改善機(jī)體的自身調(diào)節(jié)能力，從而促進(jìn)排卵。西醫(yī)則主要包括口服藥物降低雄激素和改善胰島素抵抗[9]，并聯(lián)合各類促排卵藥物，以提高患者妊娠率[10]。

來曲唑是一種高效、可逆的特異性第3代芳香化酶抑制劑（AI），已廣泛應(yīng)用于輔助生殖中，與氯米芬（CC）[11]相比，LE有對子宮和宮頸沒有拮抗作用、藥物半衰期短、下丘腦反饋正常和保留垂體等方面的明顯優(yōu)勢[12]。Roque等[13]對PCOS患者應(yīng)用CC和LE促排卵效果進(jìn)行Mate分析，結(jié)果顯示LE組的活產(chǎn)率和妊娠率較CC組明顯升高，但兩組在流產(chǎn)、排卵率、多胎妊娠等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究采用來曲唑促排卵治療，治療組和對照組排卵率均達(dá)88%以上，單卵泡率高，OHSS發(fā)生率小于5%，且妊娠率達(dá)20%以上。

滋腎育胎丸是一種含有菟絲子、黨參、砂仁、白術(shù)、何首烏、杜仲、熟地黃等的中藥配方，具有補(bǔ)腎健脾、益氣培元、健體養(yǎng)血的功效。陸翠群等[14]應(yīng)用滋腎育胎丸聯(lián)合達(dá)英-35治療PCOS，有效改善患者的內(nèi)分泌功能，使異常升高的促性腺激素及雄激素恢復(fù)正常，促進(jìn)排卵及提高受孕率。超聲檢測子宮內(nèi)膜厚度是較常用的觀察子宮內(nèi)膜容受性的指標(biāo)，逐漸成為促排卵周期評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜的重要手段之一。滋腎育胎丸可刺激子宮內(nèi)膜增生，使子宮血流豐富，促進(jìn)內(nèi)膜厚度增長，提高妊娠率[15]。Zhang等[16]研究發(fā)現(xiàn)滋腎育胎丸聯(lián)合孕酮可以顯著提高大鼠體內(nèi)的E2、P水平，從而顯著抑制先兆流產(chǎn)。雌激素是調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜生長的主要激素，可以促進(jìn)子宮內(nèi)膜的增生及修復(fù)。余麗容等[17]探究發(fā)現(xiàn)氯米芬聯(lián)合滋腎育胎丸治療排卵障礙性不孕癥患者，其內(nèi)膜增長明顯厚于單純使用氯米芬。本研究結(jié)果顯示，COC聯(lián)合滋腎育胎丸預(yù)處理PCOS不孕癥3個(gè)周期后，明顯地降低了血LH及T的水平，改善了排卵前的內(nèi)分泌激素水平，增加了促排治療的敏感性。治療組扳機(jī)日E2水平和子宮內(nèi)膜厚度均顯著高于對照組，表明滋腎育胎丸聯(lián)合來曲唑同樣可以起到協(xié)同作用，可以增加子宮內(nèi)膜厚度、改善子宮內(nèi)膜容受性，且治療組排卵率、單卵泡率及臨床妊娠率均高于對照組，早期妊娠結(jié)果優(yōu)于對照組，且多胎妊娠率和OHSS率低于對照組，我們認(rèn)為滋腎育胎丸可以通過改善子宮內(nèi)膜的容受性，提高患者的臨床妊娠率，改善妊娠結(jié)局，減少流產(chǎn)率，但本研究納入樣本量有限，尚需進(jìn)一步的臨床研究。

本研究采用滋腎育胎丸聯(lián)合來曲唑治療PCOS排卵障礙性不孕，治療組扳機(jī)日E2和子宮內(nèi)膜厚度均顯著高于對照組，說明中西醫(yī)結(jié)合治療可以起到協(xié)同增效的作用，通過提高體內(nèi)雌激素水平，增加子宮內(nèi)膜厚度，改善子宮內(nèi)膜容受性，為胚胎著床提供良好條件，從而提高臨床妊娠率，降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，改善PCOS不孕患者的療效。滋腎育胎丸聯(lián)合來曲唑治療療效優(yōu)于來曲唑促排卵治療，值得臨床推廣。