骨髓增生異常綜合征合并噬血細(xì)胞綜合征患兒1例*

馬 鳴，焦文靜，邵俊國，鹿 剛，朱秀麗

河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院:1.檢驗(yàn)科;2.兒科，河北石家莊 050011

兒童骨髓增生異常綜合征(MDS)臨床上較為少見，僅占兒童血液惡性腫瘤的5%左右[1-2]。2018年5月，本院兒科收治一名MDS伴噬血細(xì)胞綜合征(HPS)。

1 臨床資料

患兒，男，2歲。因發(fā)熱8 d，流涕6 d，于2018年5月27日來本院兒科就診。一般檢查：體溫37.4 ℃，患兒發(fā)育正常，營養(yǎng)良好；精神差；全身皮膚無黃染、皮疹及出血點(diǎn)；雙側(cè)頸部可觸及腫大淋巴結(jié)，最大約1.2 cm×1 cm；兩肺呼吸音粗，無干濕啰音；肝肋下5 cm可觸及；脾肋下1 cm可觸及。胸片示：支氣管炎。腹部超聲示：肝體積增大，膽囊壁水腫。

血常規(guī)：白細(xì)胞 2.04×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.37×109/L，血紅蛋白 88 g/L，血小板計(jì)數(shù) 48×109/L。血細(xì)胞學(xué)形態(tài)檢查示：幼紅細(xì)胞約占1.00%，幼粒細(xì)胞約占2.00%。生化檢查：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶180.6 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶310.5 U/L，清蛋白28.8 g/L，三酰甘油6.05 mmol/L，鐵蛋白>2 000 ng/mL；纖維蛋白原0.80 g/L。骨髓象檢查示：骨髓標(biāo)本為凝后涂片；粒系以中、晚期細(xì)胞為主，可見內(nèi)外細(xì)胞質(zhì)，偶見Pelger-Huёt核畸形及雙核粒細(xì)胞，原始粒細(xì)胞占1.00%；紅細(xì)胞系以中、晚幼紅細(xì)胞居多，可見巨幼樣變、碳核幼紅細(xì)胞；巨核細(xì)胞199只，可見單圓核、多圓核及小巨核細(xì)胞；噬血細(xì)胞占2.00%；診斷結(jié)論：目前骨髓象顯示粒、紅、巨三系病態(tài)造血伴噬血細(xì)胞易見(圖1)。骨髓活檢(外送天津金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室)顯示：骨髓有核細(xì)胞增生程度極度減低(Vol%：20.00%)，粒/紅比例略減低；粒系少見，以偏幼稚階段細(xì)胞為主；紅細(xì)胞系少見，以中晚幼紅細(xì)胞為主；巨核細(xì)胞數(shù)量在正常范圍內(nèi)，示輕度病態(tài)造血，可見少量單圓核；結(jié)合骨髓細(xì)胞學(xué)，考慮骨髓增生異常綜合征。其他檢查：C反應(yīng)蛋白19.8 mg/L，白細(xì)胞介素-2受體>7 500 U/mL。進(jìn)一步檢查NK細(xì)胞活性：1.21%，NK細(xì)胞活性減低；EB病毒DNA PCR檢查：陽性；噬血細(xì)胞綜合征基因突變檢查：陰性。臨床診斷：1.噬血細(xì)胞綜合征；2.骨髓增生異常綜合征；3.EB病毒感染；4.肝功能損傷；5.低清蛋白血癥；6.支氣管肺炎。

入院后，患兒病情危重，積極予地塞米松、丙種球蛋白及VP-16化療；6月1日行腰穿，腦脊液常規(guī)及生化檢測均未見明顯異常；復(fù)方甘草酸酐及還原性谷胱甘肽保肝治療；纖維蛋白原低，給予冷沉淀補(bǔ)充凝血因子；先后靜點(diǎn)美洛西林鈉、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染治療；并予更昔洛韋抗病毒治療及維生素C支持治療。經(jīng)治療復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞 7.95×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)2.63×109/L，血紅蛋白 89 g/L，血小板651×109/L；鐵蛋白87.88 ng/mL；白細(xì)胞介素-2受體887 U/mL；C反應(yīng)蛋白1 mg/L；生化檢查：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶30.6 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶38.3 U/L，清蛋白43.5 g/L，三酰甘油0.86 mmol/L，纖維蛋白原1.79 g/L。復(fù)查骨髓象示：有核細(xì)胞多推至尾端；粒系以中、晚期細(xì)胞為主，可見巨幼樣變及內(nèi)外漿，偶見雙核粒細(xì)胞；紅系以中、晚幼紅細(xì)胞居多，可見巨幼樣變；巨核細(xì)胞132只，可見單圓核、多圓核及小巨核細(xì)胞；噬血細(xì)胞占1.5%；診斷結(jié)論：骨髓象較前次無明顯變化。同時(shí)，患兒熱退，肝脾較前縮小。評(píng)價(jià)為部分有效，病情好轉(zhuǎn)，6月28日予出院。為定期治療，患兒7月2日再次入院予VP-16化療，順利完成，病情平穩(wěn)出院后，家長拒絕再次返院就診，后未規(guī)律隨訪。

注：A為噬血細(xì)胞；B為單圓核巨核細(xì)胞；C為多圓核巨核細(xì)胞；D為小巨核細(xì)胞；E為巨幼樣變雙核粒細(xì)胞；F為幼粒細(xì)胞可見“內(nèi)外細(xì)胞質(zhì)”；G為碳核幼紅細(xì)胞；H為巨幼樣變幼紅細(xì)胞；I為巨幼樣變多核幼紅細(xì)胞(瑞氏-吉姆薩染色,×1 000)。

2 討 論

MDS是一組起源于干細(xì)胞的髓系異?？寺⌒约膊?，以骨髓無效造血為主要特征，患者常表現(xiàn)為1～3系血細(xì)胞減少，易進(jìn)展為急性髓細(xì)胞白血病(AML)[1]。MDS患者構(gòu)成以中老年為主，兒童MDS則臨床較為少見。HPS是各種原因?qū)е碌娜硇匝装Y反應(yīng)并伴有嚴(yán)重臨床癥狀的綜合征，又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(HLH)，表現(xiàn)為患者組織細(xì)胞噬血功能亢進(jìn)，病情較為兇險(xiǎn)，特別是兒童患者往往進(jìn)展迅速、預(yù)后較差[3-4]。EB病毒感染是病毒相關(guān)HPS最常見的誘因，兒童患者多見[3]。

噬血現(xiàn)象在MDS中并不少見，劉永春等[5]分析了25例臨床確診的MDS患者骨髓象，發(fā)現(xiàn)其中有5例患者可見噬血現(xiàn)象。KIM等[6]報(bào)道了1例8歲韓國女性患兒因高熱、癲癇就診，確診為MDS合并HPS，患兒同時(shí)伴8號(hào)染色體三倍體異常核型，但EB病毒DNA檢測結(jié)果為陰性。該患兒在經(jīng)過40 d治療后，因多器官衰竭及休克最終死亡。然而，MDS合并EB病毒相關(guān)HPS兒童病例，目前國內(nèi)報(bào)道甚少。

外周血三系血細(xì)胞減低及骨髓象各系血細(xì)胞病態(tài)造血現(xiàn)象是MDS臨床診斷的重要依據(jù)之一，同時(shí)，兒童MDS屬排他性診斷疾病，再生障礙性貧血(AA)及AML是需與MDS相鑒別的主要疾病[2,7]。本例患兒以持續(xù)發(fā)熱就診，伴肝功能損傷、支氣管肺炎及低蛋白血癥，病情危重。血常規(guī)示外周血全血細(xì)胞減低，骨髓象分析可見三系明顯病態(tài)造血，同時(shí)骨髓象與骨髓活檢結(jié)果均未提示AA及AML，符合MDS特征。

患兒未檢測到HPS相關(guān)基因異常，但其伴發(fā)熱及肝脾明顯增大，血清三酰甘油水平明顯增高，血漿纖維蛋白原水平減低，血清鐵蛋白及白細(xì)胞介素-2受體水平明顯增高，NK細(xì)胞活性降低，同時(shí)骨髓象可見噬血細(xì)胞增多，完全符合HPS診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。PCR檢測結(jié)果示EB病毒陽性，提示該患兒可能為EB病毒感染相關(guān)HPS。

HPS總體治療原則為抑制全身炎癥反應(yīng)并積極治療原發(fā)病，本例患兒依據(jù)HLH-1994方案誘導(dǎo)治療包括地塞米松、VP-16及靜脈丙種球蛋白，結(jié)合保肝、抗病毒、抗感染及相關(guān)對(duì)癥治療，患兒C反應(yīng)蛋白顯著下降、肝功能改善的同時(shí)，HPS相關(guān)體征及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)均明顯改善，但患兒貧血及骨髓象粒、紅、巨三系病態(tài)造血無明顯變化，符合MDS臨床表現(xiàn)。而異基因骨髓移植是目前唯一可能治愈兒童MDS的療法，藥物治療主要包括免疫抑制劑、維生素B6等[2,7]?；純撼鲈汉蠹议L拒絕返院繼續(xù)治療，后未規(guī)律隨訪，因此未能觀察到該患兒的轉(zhuǎn)歸與預(yù)后。

綜上所述，本例MDS伴噬血細(xì)胞綜合征患兒臨床較為少見，因此可為該類患兒的診療提供一定借鑒。