尿液TIMP-2、IGFBP-7在老年急性腎損傷患者中的臨床診斷預(yù)后價(jià)值研究*

楊云飛，李曉嵐，王愛(ài)田，趙華靈，付珊珊，張建軍，梁靜濤

開(kāi)灤總醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，河北唐山 063000

急性腎損傷(AKI)是重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)常見(jiàn)并發(fā)癥之一，特別是老年人群常合并高血壓、糖尿病、冠心病等慢性疾病，入住ICU的老年患者更易發(fā)生AKI[1]。AKI極易發(fā)展為終末期腎功能衰竭，延長(zhǎng)患者住院時(shí)間，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，甚至?xí)黠@增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[2]。但目前AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)仍存在不足，傳統(tǒng)指標(biāo)存在滯后性，需要更加科學(xué)、準(zhǔn)確、快速的AKI診斷指標(biāo)[3-4]。因此，早期預(yù)測(cè)老年AKI發(fā)生極為重要。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，尿液生物標(biāo)志物金屬蛋白酶組織抑制劑-2(TIMP-2)、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-7(IGFBP-7)能夠早期識(shí)別心臟術(shù)后AKI、膿毒癥AKI[5-6]。但是，在老年ICU患者中尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]能否預(yù)測(cè)AKI目前鮮見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。本研究收集在本院老年患者的基線資料和入住ICU時(shí)及入住ICU后4、12、24 h的尿標(biāo)本，探討尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]預(yù)測(cè)老年AKI的價(jià)值及與預(yù)后的關(guān)系，旨在為老年AKI的早期發(fā)現(xiàn)和治療提供重要依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2021年6-10月本院重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)住院的老年患者112例，其中男65例，女47例；年齡60～78歲，平均(67.02±3.50)歲；其中感染性休克36例，急性呼吸窘迫綜合征22例，手術(shù)創(chuàng)傷應(yīng)激27例，心源性休克11例，心肺復(fù)蘇術(shù)后7例，肺栓塞9例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)需入住ICU治療；(2)年齡≥60歲；(3)無(wú)老年癡呆等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)凝血功能障礙者；(2)入住ICU 24 h內(nèi)已經(jīng)發(fā)生AKI者；(3)正在進(jìn)行血液透析者；(4)長(zhǎng)期或在采取尿、血標(biāo)本前4 h內(nèi)曾應(yīng)用利尿劑等藥物者。

本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，家屬知曉本研究，已簽署同意書(shū)。

1.2儀器與試劑 尿TIMP-2、IGFBP-7酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司；MXMO-2012C型多參數(shù)監(jiān)護(hù)儀購(gòu)自廣州曼翔醫(yī)療器械有限公司；AU5821型全自動(dòng)生化分析儀購(gòu)自美國(guó)貝克曼公司。

1.3方法 所有患者均于入住ICU即刻、4、12、24 h分別收集尿液標(biāo)本10 mL，采用ELISA監(jiān)測(cè)尿TIMP-2、IGFBP-7水平，將二者水平相乘后除以1 000得到國(guó)際統(tǒng)一單位(ng/mL)2/1 000[3]。并于入住ICU 12 h內(nèi)采用MXMO-2012C型多參數(shù)監(jiān)護(hù)儀測(cè)定動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)、動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、平均動(dòng)脈壓、心率，采集外周血3 mL，以3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心處理10 min，取血清，采用干式化學(xué)法(試劑盒廠家：廣州菲康生物技)檢測(cè)血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平，ELISA(試劑盒廠家：南京建成生物科技)檢測(cè)血清降鈣素原(PCT)水平，免疫比濁法(試劑盒廠家：深圳市生科源技術(shù))檢測(cè)血清血肌酐(SCr)水平。統(tǒng)計(jì)入住ICU 24 h后3 d內(nèi)AKI發(fā)生情況，AKI的診斷參照文獻(xiàn)[7]。

2 結(jié) 果

2.1AKI發(fā)生情況 本研究共納入入住ICU老年患者112例，入住ICU 24 h后3 d內(nèi)共有29例發(fā)生AKI，發(fā)生率為25.89%，83例未發(fā)生AKI。

2.2兩組一般資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 AKI組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、既往病史、病因、平均動(dòng)脈壓、心率、入住ICU 12 h內(nèi)PaO2、PaCO2、AST、PCT、SCr水平及入住ICU即刻尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]與非AKI組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；AKI組入住ICU 4、12、24 h尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]均較非AKI組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較或n(%)]

2.3尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]與AKI發(fā)生的相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)系數(shù)模型分析顯示，入住ICU 4、12、24 h尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]與AKI的發(fā)生呈正相關(guān)(r=0.312、0.479、0.635，均P<0.05)，隨著時(shí)間點(diǎn)的推移，r逐漸增大，即與AKI發(fā)生的相關(guān)性越大。

2.4尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]預(yù)測(cè)AKI發(fā)生的價(jià)值 以AKI組為陽(yáng)性樣本，非AKI組為陰性樣本，繪制入住ICU 4、12、24 h尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]預(yù)測(cè)AKI發(fā)生的ROC曲線，結(jié)果顯示，AUC分別為0.739、0.798、0.818，其中入住ICU 24 h [TIMP-2]×[IGFBP-7]的AUC最大。見(jiàn)表2。

表2 各時(shí)間點(diǎn)尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]預(yù)測(cè)AKI發(fā)生的價(jià)值

2.5發(fā)生與未發(fā)生復(fù)合終點(diǎn)事件患者尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]比較 AKI組12例患者發(fā)生復(fù)合終點(diǎn)事件(死亡3例，血液濾過(guò)9例)，17例患者未發(fā)生復(fù)合終點(diǎn)事件。發(fā)生復(fù)合終點(diǎn)事件患者入住ICU 4、12、24 h尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]均較未發(fā)生復(fù)合終點(diǎn)事件患者高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 發(fā)生與未發(fā)生復(fù)合終點(diǎn)事件患者尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]比較

2.6尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]與復(fù)合終點(diǎn)事件的關(guān)聯(lián)性分析 將AKI組患者是否發(fā)生復(fù)合終點(diǎn)事件作為結(jié)局變量分析發(fā)現(xiàn)，入住ICU 4、12、24 h尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]均是復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生的影響因素(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]與復(fù)合終點(diǎn)事件的關(guān)聯(lián)性分析

3 討 論

ICU患者具有較高AKI患病率，國(guó)外一項(xiàng)對(duì)ICU患者AKI流行病學(xué)進(jìn)行的跨國(guó)橫斷面研究顯示，根據(jù)KDIGO標(biāo)準(zhǔn)，ICU患者AKI發(fā)生率為57.30%[8]。國(guó)內(nèi)報(bào)道的老年重癥醫(yī)學(xué)科患者AKI發(fā)生率低于國(guó)際水平，為20.50%～26.00%，但仍處于較高水平[9-10]。本研究ICU老年患者入住ICU 24 h后AKI發(fā)生率為25.89%，發(fā)生率較高，加強(qiáng)防治非常有必要。

近些年國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞生物阻滯劑標(biāo)志物有反映腎損傷的能力，如TIMP-2、IGFBP-7，但腎損傷患者血液中TIMP-2、IGFBP-7不會(huì)發(fā)生明顯變化，但尿液中TIMP-2、IGFBP-7在腎損傷早期即可發(fā)生明顯變化，且不受飲水、飲食、腎臟濃縮稀釋、重吸收功能等因素影響，因此臨床主要研究尿液TIMP-2、IGFBP-7，特別是二者聯(lián)合產(chǎn)生的新指標(biāo)尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]被發(fā)現(xiàn)優(yōu)于其他生物標(biāo)志物[11-12]。DUSSE等[13]研究顯示尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]能夠預(yù)測(cè)經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣植入術(shù)術(shù)后AKI的發(fā)生情況，檢測(cè)的最佳截?cái)嘀禐?.03 (ng/mL)2/1 000。BIHORAC等[14]以0.3(μg/mL)2/1 000為截?cái)嘀殿A(yù)測(cè)危重癥患者12 h內(nèi)發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果證實(shí)尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]大于0.3的重癥患者發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)是低于0.3的7倍。盡管國(guó)內(nèi)外較多研究證實(shí)了尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]在預(yù)測(cè)心臟術(shù)后、膿毒癥及危重癥AKI發(fā)生情況的價(jià)值[15-16]，但在老年ICU患者中尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]升高是否能夠預(yù)測(cè)AKI的相關(guān)研究國(guó)內(nèi)外鮮有報(bào)道，且預(yù)測(cè)AKI的臨床截?cái)嘀挡灰恢率欠衽c尿采集時(shí)間點(diǎn)不一致有關(guān)尚未可知。本研究對(duì)此進(jìn)行探究，發(fā)現(xiàn)入住ICU 24 h后發(fā)生AKI的老年患者，其入住ICU 4、12、24 h尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]均明顯高于未發(fā)生AKI患者，說(shuō)明入住ICU 24 h內(nèi)尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]增加參與AKI發(fā)生，有作為老年AKI的早期預(yù)測(cè)標(biāo)志物的可能性。本研究還發(fā)現(xiàn)，尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]增加與AKI的發(fā)生呈正相關(guān)，且隨著時(shí)間推移，尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]逐漸升高，與AKI發(fā)生的相關(guān)性越大，提示尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]隨著入住ICU時(shí)間的增加而增大，AKI發(fā)生的可能性增大。

本研究通過(guò)ROC曲線分析，發(fā)現(xiàn)入住ICU 4、12、24 h尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]預(yù)測(cè)AKI發(fā)生的AUC分別為0.739、0.798、0.818，其中入住ICU 24 h [TIMP-2]×[IGFBP-7]的AUC最大，說(shuō)明不同時(shí)間點(diǎn)尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]預(yù)測(cè)AKI發(fā)生的AUC不同，3個(gè)時(shí)間點(diǎn)中入住ICU 24 h最接近AKI發(fā)生時(shí)間，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性最大。李明等[18]研究也發(fā)現(xiàn)不同檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]預(yù)測(cè)乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭患者發(fā)生AKI的AUC存在一定差異，且檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)越接近AKI時(shí)，其預(yù)測(cè)AUC越大。與本研究結(jié)果一致?？梢?jiàn)尿采集時(shí)間點(diǎn)不一致可能是導(dǎo)致尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]預(yù)測(cè)AKI的臨床截?cái)嘀挡灰恢碌脑?，而入住ICU 4、12、24 h尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]均可應(yīng)用于預(yù)測(cè)入住ICU老年患者AKI的發(fā)生情況。本研究進(jìn)一步分析了尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]與發(fā)生AKI患者預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果顯示入住ICU 4、12、24 h尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]均是復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生的影響因素，說(shuō)明入住ICU 24 h內(nèi)監(jiān)測(cè)尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]不僅有助于預(yù)測(cè)AKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，還能預(yù)估發(fā)生AKI患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸方向，從而幫助臨床醫(yī)生及早干預(yù)和治療，有助于延緩疾病進(jìn)展，改善老年ICU患者臨床預(yù)后。

綜上所述，老年患者入住ICU 24 h內(nèi)監(jiān)測(cè)尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]有助于預(yù)測(cè)AKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]與發(fā)生AKI患者的預(yù)后密切相關(guān)，可為老年患者AKI的發(fā)生進(jìn)行早期預(yù)測(cè)及預(yù)后判斷提供依據(jù)。但本研究仍存在一定局限性，如AKI陽(yáng)性樣本量較少，研究結(jié)果可能存在一定誤差，且未檢測(cè)尿量、尿素、腎小球?yàn)V過(guò)率、尿微量清蛋白、AKI分級(jí)等觀察指標(biāo)，尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]與上述指標(biāo)的相關(guān)性尚未明確，未來(lái)工作中仍需進(jìn)一步深入探討。