應(yīng)用多索茶堿與氨茶堿治療急性支氣管哮喘患者的隨機(jī)對(duì)照研究

戴曉瑛，王志峰

（瓊海市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，海南 瓊海 571400）

支氣管哮喘是一種以氣道出現(xiàn)慢性炎癥反應(yīng)為主要特征的慢性氣道疾病，常于夜間或凌晨發(fā)作或加重，分為臨床緩慢期、急性發(fā)作期和慢性持續(xù)期。急性支氣管哮喘通常表現(xiàn)為突然性的喘息、咳嗽、氣促、胸悶等，或病情急劇加重，并伴隨呼氣流量顯著下降或呼吸困難等。常用的藥物有激素、β2- 受體激動(dòng)劑、茶堿類藥物等，而茶堿類藥物中氨茶堿是通過(guò)對(duì)支氣管平滑肌起到舒張的作用，進(jìn)而緩解患者的癥狀，在臨床上取得了一定的治療效果，但其不良反應(yīng)發(fā)生率較高，影響患者預(yù)后恢復(fù)[1]。多索茶堿是一種較為新型的茶堿類藥物，屬于甲基黃嘌呤類的衍生物，可直接作用于支氣管，通過(guò)對(duì)磷酸二酯酶的活性產(chǎn)生抑制作用，達(dá)到興奮呼吸肌和呼吸中樞的作用，從而改善患者的呼吸狀態(tài)[2-3]。為此，本研究旨在進(jìn)一步探討急性支氣管哮喘患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用氨茶堿與多索茶堿治療的效果差異，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取瓊海市人民醫(yī)院在2020年1月至2022年4月收治的102例急性支氣管哮喘患者，以隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和觀察組，各51例。對(duì)照組患者中男性30例，女性21例；病程1～8年，平均（5.11±1.65）年；年齡23～69歲，平均（42.85±6.27）歲。觀察組患者中男性29例，女性22例；病程1～9年，平均（4.96±1.73）年；年齡21～68歲，平均（42.43±6.35）歲。比較兩組患者一般資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《支氣管哮喘急性發(fā)作評(píng)估及處理中國(guó)專家共識(shí)》[4]中關(guān)于急性支氣管哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；經(jīng)支氣管運(yùn)動(dòng)或舒張?jiān)囼?yàn)檢測(cè)呈陽(yáng)性者；胸悶、喘息、氣急、咳嗽等臨床癥狀驟然發(fā)生或加劇，同時(shí)伴有呼氣流量下降、呼吸困難等癥狀者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：近期接受激素治療者；對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；患有精神系統(tǒng)相關(guān)疾病者；呼吸道感染者等?；颊呔炇鹬橥鈺?shū)，院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)本研究。

1.2 治療方法均給予兩組患者常規(guī)治療，包括糾正水和電解質(zhì)紊亂、維持酸堿平衡、抗感染、吸氧、祛痰、平喘、臥床休息等。與此同時(shí)給予對(duì)照組患者氨茶堿注射液（長(zhǎng)春大政藥業(yè)科技有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H22022612，規(guī)格：2 mL∶0.25 g）靜脈滴注，將0.25 g該藥溶入250 mL的0.9%氯化鈉注射液中進(jìn)行稀釋，2次/d。給予觀察組患者多索茶堿注射液（重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183214，規(guī)格：10 mL∶0.1 g）靜脈滴注，將0.3 g該藥溶入250 mL的0.9%氯化鈉注射液中進(jìn)行稀釋，1次/d。兩組均連續(xù)治療1周。

1.3 觀察指標(biāo)①治療效果：依據(jù)《支氣管哮喘急性發(fā)作評(píng)估及處理中國(guó)專家共識(shí)》[4]評(píng)估兩組患者治療后的臨床效果，患者的臨床癥狀及體征明顯緩解，且最大呼氣峰流速（PEF）增加＞25%評(píng)為顯效；患者的臨床癥狀及體征有所緩解，且PEF增加15%～25%評(píng)為有效；患者的臨床癥狀及體征均無(wú)變化，PEF增加＜15%或降低評(píng)為無(wú)效?？傆行?顯效率+有效率。②臨床癥狀消失時(shí)間：比較兩組患者各項(xiàng)臨床癥狀消失時(shí)間，主要包括咳嗽、喘息、濕啰音、哮鳴音、呼吸困難。③肺功能：分別于治療前和治療后檢測(cè)兩組患者最大自主通氣量（MVV）、用力肺活量（FVC）、PEF、第1秒用力呼吸容積（FEV1），均采用肺功能檢測(cè)儀（山東博科保育科技股份有限公司，型號(hào)：BK-LFT-I）檢測(cè)，并計(jì)算FEV1/FVC比值。④血清白細(xì)胞介素-18（IL-18）、白細(xì)胞介素-33（IL-33）、超敏-C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平：采集兩組患者治療前后空腹靜脈血5 mL，分離血清（3 000 r/min，10～15 min），血清IL-18、IL-33、hs-CRP水平均以酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法進(jìn)行檢測(cè)。⑤統(tǒng)計(jì)兩組患者失眠、心律失常、惡心等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料（治療效果與不良反應(yīng)發(fā)生情況）以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；經(jīng)S-W法檢測(cè)符合正態(tài)分布的計(jì)量資料（喘息、咳嗽、濕啰音、哮鳴音、呼吸困難、MVV、FVC、PEF、FEV1/FVC及血清IL-18、IL-33、hs-CRP水平）以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較治療后，觀察組患者臨床總有效率較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療效果比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者臨床癥狀消失時(shí)間比較觀察組患者喘息、咳嗽、濕啰音、哮鳴音、呼吸困難等臨床癥狀消失時(shí)間均較對(duì)照組縮短，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床癥狀消失時(shí)間比較(d， ±s )

表2 兩組患者臨床癥狀消失時(shí)間比較(d， ±s )

組別 例數(shù) 喘息 咳嗽 濕啰音 哮鳴音 呼吸困難對(duì)照組 51 5.73±1.26 6.71±0.14 5.98±1.23 6.11±0.29 5.14±1.16觀察組 51 2.85±0.78 4.94±0.65 4.22±1.17 3.21±0.87 2.16±0.35 t值 13.879 19.011 7.404 22.583 17.564 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者肺功能比較治療后，兩組患者M(jìn)VV、FVC、PEF、FEV1/FVC水平均較治療前升高，且觀察組較對(duì)照組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者肺功能比較( ±s)

表3 兩組患者肺功能比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。MVV：最大自主通氣量；FVC：用力肺活量；PEF：最大呼氣峰流速；FEV1/FVC：第1秒用力呼吸容積/用力肺活量。

組別 例數(shù) MVV(%) FVC(L) PEF(L/s) FEV1/FVC(%)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 51 47.45±4.23 55.43±6.37* 1.38±0.26 1.95±0.29* 2.84±0.35* 3.68±0.46* 48.75±6.26 59.18±6.34*觀察組 51 47.38±4.46 63.66±7.21* 1.42±0.27 2.42±0.33* 2.81±0.32* 4.55±0.63* 48.82±6.13 68.35±6.11*t值 0.081 6.109 0.762 7.640 0.452 7.965 0.057 7.437 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者血清IL-18、IL-33、hs-CRP水平比較治療后，兩組患者血清炎癥因子水平均較治療前降低，且觀察組較對(duì)照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者血清IL-18、IL-33、hs-CRP水平比較( ±s)

表4 兩組患者血清IL-18、IL-33、hs-CRP水平比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。IL-18：白細(xì)胞介素-18；IL-33：白細(xì)胞介素-33；hs-CRP：超敏-C反應(yīng)蛋白。

組別 例數(shù) IL-18(ng/L) IL-33(ng/L) hs-CRP(mg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 51 391.36±46.57 247.79±34.95* 286.38±39.56 174.39±27.57* 37.45±4.31 16.29±4.28*觀察組 51 387.43±47.44 184.83±25.72* 282.25±39.72 125.56±26.44* 37.58±4.24 6.46±2.77*t值 0.422 10.361 0.526 9.129 0.154 13.770 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較對(duì)照組患者治療期間發(fā)生失眠、惡心各3例、心律失常2例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為15.69%（8/51）；觀察組患者發(fā)生失眠、惡心各1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為3.92%（2/51），經(jīng)比較，觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.991，P＜0.05）。

3 討論

急性支氣管哮喘屬于氣道變態(tài)反應(yīng)性疾病，其病因與發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，通常是由于接觸刺激物、病原體入侵、呼吸道感染等因素誘導(dǎo)哮喘癥狀急性發(fā)作，也可能受氣候、運(yùn)動(dòng)、藥物等因素誘發(fā)。有研究顯示，機(jī)體內(nèi)多種細(xì)胞因子參與了支氣管哮喘的發(fā)病過(guò)程，同時(shí)疾病受免疫因素的影響，其也在支氣管哮喘的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要作用，若病情未得到及時(shí)有效的控制，隨著病情加重極易引發(fā)呼吸衰竭，嚴(yán)重危害患者的生命安全[5]。

氨茶堿是一種支氣管擴(kuò)張劑，可對(duì)患者的呼吸道平滑肌產(chǎn)生舒張和松弛的作用，緩解其充血和水腫的癥狀，進(jìn)而增強(qiáng)其膈肌收縮的功能，達(dá)到改善肺部通氣的目的，但容易出現(xiàn)惡心、失眠、心律失常等不良反應(yīng)[6]。多索茶堿是在氨茶堿分子中增加了1個(gè)黃嘌呤環(huán)狀結(jié)構(gòu)演變而來(lái)的新型藥物，具有特定的二氧戊環(huán)結(jié)構(gòu)，其起效迅速，對(duì)支氣管平滑肌的舒張作用是氨茶堿的10～15倍，可通過(guò)抑制呼吸道平滑肌內(nèi)的磷酸二酯酶，阻斷腺苷受體，進(jìn)而解除痙攣癥狀，達(dá)到抑制哮喘的作用[7]。在本研究中，治療后，較對(duì)照組觀察組患者臨床總有效率升高，臨床癥狀消失時(shí)間均縮短，從而證明了相較于氨茶堿，多索茶堿可更快速地緩解急性支氣管哮喘患者的臨床癥狀，提升治療效果，與黃懷煥等[8]研究結(jié)果相似。

MVV可用來(lái)衡量肺組織的彈性、氣道的阻力及呼吸肌的力量等，可反映肺通氣功能的代償能力；FVC、PEF、FEV1/FVC是臨床應(yīng)用較廣的肺功能指標(biāo)，其中FVC可用來(lái)測(cè)定肺活量，PEF可評(píng)定呼吸道有無(wú)阻力，F(xiàn)EV1/FVC可用來(lái)評(píng)估肺通氣功能。在支氣管哮喘急性發(fā)作后，呼吸道氣流受限，在氣道平滑肌收縮后，氣流通過(guò)速度會(huì)減慢，呈現(xiàn)阻塞性通氣功能障礙表現(xiàn)，臨床可見(jiàn)其肺功能指標(biāo)下降。本研究中結(jié)果顯示，相較于對(duì)照組，治療后觀察組患者M(jìn)VV、FVC、PEF、FEV1/FVC水平均升高，從而表明多索茶堿對(duì)急性支氣管哮喘患者的肺功能改善效果更為顯著。這可能是因?yàn)?，相較于氨茶堿，多索茶堿可在松弛呼吸道平滑肌，緩解支氣管黏膜水腫、充血，改善通氣功能作用的基礎(chǔ)上，增強(qiáng)患者氣道纖毛的清除功能，促進(jìn)其運(yùn)動(dòng)來(lái)增強(qiáng)膈肌的收縮功能，還可對(duì)蛋白酶C和蛋白酶A產(chǎn)生激活作用，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子的含量，增強(qiáng)呼吸肌收縮功能，進(jìn)而達(dá)到改善肺功能的效果。

報(bào)道顯示，輔助性T細(xì)胞1（Th1）/輔助性T細(xì)胞2（Th2）失衡是導(dǎo)致支氣管哮喘發(fā)作的主要原因， Th1/Th2可介導(dǎo)以中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主的氣道炎癥反應(yīng)，當(dāng)Th2出現(xiàn)亢進(jìn)，則可誘導(dǎo)哮喘一類的變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生[9]。IL-18可刺激嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞釋放組胺，引起氣道炎癥，造成哮喘發(fā)作；IL-33可誘導(dǎo)固有淋巴樣2型細(xì)胞增殖并產(chǎn)生大量IL-33，從而引起氣道嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，加劇氣道高反應(yīng)性與炎癥反應(yīng)；hs-CRP是一種全身炎癥反應(yīng)急性期的非特異性標(biāo)志物，受哮喘發(fā)病嚴(yán)重程度出現(xiàn)變化。多索茶堿和氨茶堿均具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用，其可促進(jìn)嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞的穩(wěn)定性，可對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)性產(chǎn)生抑制作用，從而降低平滑肌的收縮，提升外周血T淋巴細(xì)胞水平，但相對(duì)來(lái)說(shuō)，多索茶堿作為特有的甲基黃嘌呤衍生物，除具有解痙、平喘的效果，還可進(jìn)一步抑制呼吸道平滑肌內(nèi)的磷酸二酯酶，促進(jìn)內(nèi)源性兒茶酚胺的產(chǎn)生，對(duì)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的大量釋放產(chǎn)生抑制作用，從而抵抗各種炎癥介質(zhì)細(xì)胞因子的釋放和炎癥介質(zhì)的活性，減輕炎癥反應(yīng)[10]。本研究中，治療后，觀察組患者各項(xiàng)炎癥因子水平均低于對(duì)照組，說(shuō)明相較于氨茶堿，多索茶堿治療急性支氣管哮喘患者，可更有效地緩解其炎癥反應(yīng)。此外，在張金珠等[11]研究中表示，多索茶堿在茶堿N-7位增加了二氧戊環(huán)結(jié)構(gòu)，其相較于氨茶堿，較少引起心血管、中樞等系統(tǒng)的不良反應(yīng)，與本研究中，觀察組失眠、心律失常、惡心不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組的結(jié)果一致，進(jìn)而說(shuō)明多索茶堿具有較高的應(yīng)用安 全性。

綜上，相較于氨茶堿，應(yīng)用多索茶堿治療急性支氣管哮喘患者療效顯著，可在緩解機(jī)體炎癥反應(yīng)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步改善患者肺功能，縮短臨床癥狀消退時(shí)間，且可降低不良反應(yīng)發(fā)生率，值得臨床推廣。