枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征的 有效性及安全性研究

俞玲玲，吳曉暉，錢 壘，朱晏清，張銘珠

（靖江市人民醫(yī)院兒科，江蘇 泰州 214500）

早產(chǎn)兒通常指的是胎齡不足37周即分娩的新生兒，其各器官、系統(tǒng)發(fā)育尚未成熟，容易出現(xiàn)心率加快、窒息等情況。呼吸窘迫綜合征是臨床上常見的一種早產(chǎn)兒并發(fā)癥，通常在患兒出生后短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)呼吸窘迫甚至呼吸衰竭的癥狀，增加早產(chǎn)兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)。臨床常采用的治療方法是補(bǔ)充肺表面活性物質(zhì)，同時(shí)給予機(jī)械通氣，可促進(jìn)患兒肺部的發(fā)育，促進(jìn)肺部擴(kuò)張，可有效緩解患兒呼吸窘迫的臨床癥狀[1-2]。枸櫞酸咖啡因?qū)儆谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)刺激劑的一種，可對(duì)呼吸中樞產(chǎn)生刺激，促進(jìn)肺部通氣量的增加，進(jìn)而促使耗氧量的增加，改善呼吸困難等癥狀的效果較好[3-4]。因此，本研究旨在探討在肺表面活性物質(zhì)、機(jī)械通氣等常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，使用枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征的有效性及對(duì)其動(dòng)脈血血?dú)庵笜?biāo)[動(dòng)脈血pH值、動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、血氧飽和度（SpO2）]的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將2020年3月至2022年3月靖江市人民醫(yī)院收治的52例早產(chǎn)呼吸窘迫綜合征患兒分為對(duì)照組和研究組，每組26例。對(duì)照組中男、女患兒分別為16、10例；胎齡28～33周，平均（32.11±0.78）周；出生時(shí)體質(zhì)量1.6～2.5 kg，平均（2.01±0.18） kg。研究組中男、女患兒分別為15、11例；胎齡27～34周，平均（31.89±0.85）周；出生時(shí)體質(zhì)量1.5～2.5 kg，平均（1.93±0.22） kg。以上兩組患兒一般資料經(jīng)分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可進(jìn)行比較。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《兒科疾病診斷治療與新生兒診療應(yīng)用》[5]中早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；胎齡 ＜ 37周者；出生后6 h內(nèi)出現(xiàn)呼吸窘迫癥狀者；重要臟器均無(wú)異常者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有先天性心臟病者；合并血液系統(tǒng)相關(guān)疾病者；伴有其他肺部相關(guān)疾病者等?；純悍ǘūO(jiān)護(hù)人已簽署知情同意書，且此次研究方案已被院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法對(duì)照組患兒經(jīng)氣管插管后注入豬肺磷脂注射液（Chiesi Farmaceutici S.p.A.，注冊(cè)證號(hào)HJ20181201，規(guī)格：1.5 mL∶0.12 g）200 mg/kg體質(zhì)量，同時(shí)采用新生兒呼吸機(jī)（深圳市科曼醫(yī)療設(shè)備有限公司，型號(hào)：NV9）進(jìn)行機(jī)械通氣治療，呼氣末正壓和吸入峰壓分別設(shè)置為6～8 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）、20～30 cmH2O，壓力間歇保持在0.3～0.5 s。在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，給予研究組患兒枸櫞酸咖啡因注射液（成都苑東生物制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20163401，規(guī)格：1 mL∶20 mg）治療，首次用量20 mg/kg體質(zhì)量，用藥后24 h再次給藥劑量為 10 mg/kg體質(zhì)量，1次/d。兩組患兒均治療至自主呼吸好，無(wú)呼吸暫停即可撤機(jī)。

1.3 觀察指標(biāo)①比較兩組患兒臨床指標(biāo)改善情況。比較兩組患兒使用呼吸機(jī)時(shí)間、用氧時(shí)間、呼吸暫停 ≥ 3次/d的發(fā)作天數(shù)及撤機(jī)失敗情況。②比較兩組患兒血?dú)庵笜?biāo)。分別于治療前后采集患兒動(dòng)脈血3 mL，檢測(cè)動(dòng)脈血pH值、PaO2、PaCO2、SpO2水平，檢測(cè)儀器選用血?dú)夥治鰞x（武漢明德生物科技股份有限公司，型號(hào)：ST2000）。③比較兩組患兒血清骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7 （BMP-7）、Clara細(xì)胞分泌蛋白（CC16）、鐵蛋白（SF）水平。于治療前后采集兩組患兒清晨空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血2 mL，進(jìn)行離心，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，時(shí)間10 min，取血清檢測(cè)BMP-7、CC16、SF水平，檢測(cè)方法為酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法。④比較兩組患兒并發(fā)癥發(fā)生情況。記錄并比較兩組患兒治療期間支氣管肺發(fā)育不良、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、腦室周圍 - 腦室內(nèi)出血并發(fā)癥的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，撤機(jī)失敗、并發(fā)癥發(fā)生情況為計(jì)數(shù)資料，以[ 例(%)]表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)；動(dòng)脈血pH值、PaO2、SpO2、血清BMP-7、CC16、SF水平為計(jì)量資料，使用S-W法檢驗(yàn)其是否服從正態(tài)分布，對(duì)于符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床指標(biāo)比較研究組患兒使用呼吸機(jī)時(shí)間、用氧時(shí)間、呼吸暫?！?3次/d的發(fā)作天數(shù)均較對(duì)照組縮短，撤機(jī)失敗率較對(duì)照組降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒臨床指標(biāo)比較

2.2 兩組患兒血?dú)庵笜?biāo)比較與治療前比，治療后兩組患兒動(dòng)脈血pH值、PaO2、SpO2水平均升高，PaCO2水平均降低，研究組動(dòng)脈血pH值、PaO2、SpO2水平較對(duì)照組升高，PaCO2水平較對(duì)照組降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒血?dú)庵笜?biāo)比較( ±s)

表2 兩組患兒血?dú)庵笜?biāo)比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。PaO2：動(dòng)脈血氧分壓；PaCO2：動(dòng)脈血二氧化碳分壓；SpO2：血氧飽和度。1 mmHg = 0.133 kPa。

組別 例數(shù) pH值 PaO2(mmHg) PaCO2(mmHg) SpO2(%)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 26 7.08±0.10 7.32±0.09* 58.57±6.26 79.36±5.24*69.35±7.17 48.22±5.77*78.98±7.43 92.84±2.69*研究組 26 7.06±0.11 7.45±0.12* 58.45±6.32 84.73±5.62*69.22±6.94 37.15±4.94*78.85±7.32 96.71±2.73*t值 0.686 4.419 0.069 3.564 0.066 7.431 0.064 5.149 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患兒血清BMP-7、CC16、SF水平比較與治療前比，治療后兩組患兒血清BMP-7、CC16、SF水平均降低，研究組較對(duì)照組降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒血清BMP-7、CC16、SF水平比較( ±s)

表3 兩組患兒血清BMP-7、CC16、SF水平比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。BMP-7：骨形態(tài)發(fā)生蛋白 -7；CC16：Clara細(xì)胞分泌蛋白；SF：鐵蛋白。

組別 例數(shù) BMP-7(pg/mL) CC16(mg/L) SF(μg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 26 49.35±5.74 43.12±5.75* 58.76±6.51 21.64±3.16* 183.79±21.85 112.87±13.24*研究組 26 49.42±5.91 37.66±4.57* 58.83±6.44 15.72±2.85* 185.86±20.84 72.91±8.15*t值 0.043 3.790 0.039 7.094 0.350 13.106 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患兒并發(fā)癥發(fā)生情況比較治療期間研究組患兒并發(fā)癥總發(fā)生率為7.69%，較對(duì)照組30.77%降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患兒并發(fā)癥發(fā)生情況比較[ 例(%)]

3 討論

早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征是指早產(chǎn)兒出生后不久出現(xiàn)呼吸困難并逐漸加重的癥狀，通常是由于患兒的肺部發(fā)育尚不成熟，肺部表面活性物質(zhì)顯著匱乏，致使患兒出現(xiàn)進(jìn)行性肺不張，并伴隨缺氧、酸中毒、肺動(dòng)脈高壓等癥狀，嚴(yán)重時(shí)甚至出現(xiàn)呼吸衰竭導(dǎo)致早產(chǎn)兒死亡，因此臨床需積極治療早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征，改善患兒預(yù)后。表面活性物質(zhì)聯(lián)合機(jī)械通氣治療是臨床上較為常用的治療手段，但在治療過(guò)程中仍會(huì)出現(xiàn)肺部感染或胃腸脹氣等不良反應(yīng)[6-7]。

枸櫞酸咖啡因的主要成分是甲基黃嘌呤，對(duì)于延髓化學(xué)傳感器可產(chǎn)生促進(jìn)作用，加強(qiáng)機(jī)體對(duì)二氧化碳的敏感性，提高患兒每分鐘的通氣量，進(jìn)而促進(jìn)呼吸恢復(fù)正常，并保持規(guī)律性，發(fā)揮擴(kuò)張支氣管的效果，有效預(yù)防患兒出現(xiàn)呼吸暫停的癥狀，提高臨床治療效果；同時(shí)該藥物可對(duì)高氧暴露所引起的結(jié)構(gòu)性或功能性肺損傷產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)作用，可在一定程度上降低撤機(jī)失敗率[8-9]。此次研究數(shù)據(jù)可見，與對(duì)照組比，研究組患兒使用呼吸機(jī)時(shí)間、用氧時(shí)間、呼吸暫?！?3次/d的發(fā)作天數(shù)均縮短，撤機(jī)失敗率降低；治療后研究組患兒動(dòng)脈血pH值、PaO2、SpO2水平均較對(duì)照組升高，PaCO2水平均較對(duì)照組降低；治療期間研究組患兒并發(fā)癥總發(fā)生率為7.69%，較對(duì)照組30.77%降低，表明在肺表面活性物質(zhì)、機(jī)械通氣等常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，實(shí)施枸櫞酸咖啡因輔助治療可有效縮短早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征患兒的呼吸機(jī)使用時(shí)間和用氧時(shí)間，降低撤機(jī)失敗率，改善血?dú)庵笜?biāo)，安全性較高，與袁建平等[10]研究結(jié)果一致。

BMP-7是細(xì)胞間質(zhì)因子的一種，可促進(jìn)肺部炎癥反應(yīng)；CC16對(duì)中性粒細(xì)胞的趨化性產(chǎn)生抑制作用；SF通常參與機(jī)體的組織修復(fù)和免疫抑制的過(guò)程[11-12]。枸櫞酸咖啡因是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種刺激劑，可在機(jī)體內(nèi)通過(guò)擴(kuò)張患兒的支氣管，刺激肺表面活性物質(zhì)的合成和分泌，緩解膈肌疲勞，且可促進(jìn)肺部的血氧供應(yīng)，提高肺順應(yīng)性，改善呼吸道阻力；同時(shí)刺激呼吸中樞，有效解除呼吸抑制，提高通氣量，減少感染等因素對(duì)其肺部產(chǎn)生的損傷[13-14]。此次研究數(shù)據(jù)可見，治療后研究組患兒血清BMP-7、CC16、SF水平均較對(duì)照組降低，表明實(shí)施枸櫞酸咖啡因輔助治療早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征可有效改善患兒血?dú)庵笜?biāo)，降低血清炎癥因子水平，緩解炎癥反應(yīng)。

綜上，在肺表面活性物質(zhì)、機(jī)械通氣等常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，輔助枸櫞酸咖啡因治療可有效縮短患兒使用呼吸機(jī)時(shí)間和用氧時(shí)間，改善其臨床癥狀，降低撤機(jī)失敗率，改善血?dú)庵笜?biāo)，同時(shí)降低血清炎癥細(xì)胞因子水平，且安全性較高，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。