我國《臨床急需境外新藥名單》納入品種及優(yōu)化策略研究 Δ

蔣豐 ，田侃 （1.南京中醫(yī)藥大學衛(wèi)生經(jīng)濟管理學院，南京 1003；.南京中醫(yī)藥大學養(yǎng)老服務與管理學院，南京 1003）

臨床急需境外新藥指的是近十年在美國、歐盟或日本上市但未在我國境內(nèi)上市的新藥，包括用于治療罕見病的藥品、防治嚴重危及生命且尚無有效治療或預防手段的藥品和防治嚴重危及生命的疾病且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品。《臨床急需境外新藥名單》是我國為了加快臨床急需境外新藥在境內(nèi)上市而發(fā)布的藥品名單，被納入《臨床急需境外新藥名單》的品種可按照《臨床急需境外新藥審評審批工作程序》提交相關資料，直接提出上市申請，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（Center For Drug Evaluation，CDE）會建立專門的通道加快審評，進而更好地滿足我國患者的用藥需求[1]。自2018年11月CDE發(fā)布《第一批臨床急需境外新藥名單》起，到2022年5月已發(fā)布了3批《臨床急需境外新藥名單》，累計納入73個品種。但是這73個品種在我國境內(nèi)的上市情況如何，短缺監(jiān)測是否到位，與各類藥品目錄的銜接是否密切，目前尚未有相關研究報道。本文首先回顧3批《臨床急需境外新藥名單》的發(fā)布過程，然后對納入《臨床急需境外新藥名單》的藥品進行品種特點分析，并從藥品的境內(nèi)上市情況、短缺監(jiān)測、納入醫(yī)保和鼓勵仿制等角度分析品種屬性，為進一步建立健全臨床急需境外新藥的短缺監(jiān)測制度、統(tǒng)籌醫(yī)保支付、完善配套激勵機制等提供參考。

1 我國《臨床急需境外新藥名單》的發(fā)布過程

回顧我國《臨床急需境外新藥名單》的發(fā)布過程，大致可分為3個階段：一是孕育階段。2018年4月召開的國務院常務會議通過了對進口抗癌藥實施零關稅并鼓勵境外新藥進口的決定。二是準備階段。2018年4月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關于進口化學藥品通關檢驗有關事項的公告》[2]，取消非首次進口化學原料藥及制劑口岸檢驗；同年5月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關于優(yōu)化藥品注冊審評審批有關事宜的公告》[3]，簡化境外上市新藥審評審批程序；同年10月，國家藥品監(jiān)督管理局又發(fā)布了《關于臨床急需境外新藥審評審批相關事宜的公告》[4]，加快臨床急需的境外上市新藥在我國境內(nèi)審評審批。三是實施階段。2018年11月、2019年5月、2020年11月，國家藥品監(jiān)督管理局分別發(fā)布了3批《臨床急需境外新藥名單》。2022年3月，國家衛(wèi)生健康委員會還發(fā)布了《臨床急需藥品臨時進口工作方案》，以滿足我國患者對于國內(nèi)無注冊上市、無企業(yè)生產(chǎn)或短時期內(nèi)無法恢復生產(chǎn)的少量境外已上市的臨床急需藥品的用藥需求。我國《臨床急需境外新藥名單》的發(fā)布過程見表1。

表1 我國《臨床急需境外新藥名單》的發(fā)布過程

2 臨床急需境外新藥的品種特點與屬性

2.1 臨床急需境外新藥的品種特點

在治療領域方面，3批臨床急需境外新藥的治療領域相對集中于內(nèi)分泌和代謝病、腫瘤、皮膚疾病，這3個治療領域的品種占到了品種總量的45.21%（表2）。具體來看，第一批臨床急需境外新藥中治療腫瘤的品種數(shù)量最多，有8種，包括地諾單抗、維莫德吉和地努妥昔單抗等；此外，治療免疫系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌和代謝病、皮膚疾病以及心腦血管疾病的品種也納入較多，總共有20種。相比第一批臨床急需境外新藥品種數(shù)量多、類型豐富的特點，第二批臨床急需境外新藥的類型更為集中，有9個品種集中于治療內(nèi)分泌和代謝病，且均為孤兒藥，如布羅索尤單抗、拉羅尼酶和美卡舍明等。第三批臨床急需境外新藥的品種數(shù)量較少，治療領域相對集中于血液系統(tǒng)疾病，如卡拉西單抗、吉瑞替尼和依維替尼。在臨床價值方面，有學者對3批臨床急需境外新藥中的孤兒藥和抗腫瘤藥進行了研究，發(fā)現(xiàn)3批臨床急需境外新藥中多數(shù)為孤兒藥（孤兒藥數(shù)量/總數(shù)分別為21/40、17/26、2/7），切實提高了我國罕見病患者用藥的可及性；此外，《臨床急需境外新藥名單》的發(fā)布進一步加速了境外抗腫瘤新藥在國內(nèi)上市，我國逐步實現(xiàn)從“滯后進口”到“同步上市”的過渡[5—6]。在短缺監(jiān)測方面，本文將3批臨床急需境外新藥與《國家短缺藥品清單》和《臨床必需易短缺藥品重點監(jiān)測清單》的納入品種進行對照，發(fā)現(xiàn)3批臨床急需境外新藥均未被納入到《國家短缺藥品清單》和《臨床必需易短缺藥品重點監(jiān)測清單》中，說明我國臨床急需境外新藥的短缺監(jiān)測制度還有待建立健全。

表2 3批臨床急需境外新藥的治療領域及數(shù)量分布情況

2.2 臨床急需境外新藥的品種屬性

2.2.1 境內(nèi)上市情況分析 根據(jù)《臨床急需境外新藥審評審批工作程序》的規(guī)定，CDE會對臨床急需境外新藥建立專門的通道開展審評，對其中的罕見病治療藥品，CDE在受理后3個月內(nèi)完成技術審評；對其他境外新藥，CDE在受理后6個月內(nèi)完成技術審評。這進一步加快了3批臨床急需境外新藥的上市速度[4]。截至2022年5月，納入《臨床急需境外新藥名單》中的73個品種中有50個品種（占比68.49%）已上市，其中第一批臨床急需境外新藥有25個、第二批臨床急需境外新藥有20個、第三批臨床急需境外新藥有5個；8個品種（占比10.96%）正在申請上市，其中第一批臨床急需境外新藥有6個、第二批臨床急需境外新藥有2個；15個品種（占比20.55%）未開展申請，其中第一批臨床急需境外新藥有9個、第二批臨床急需境外新藥有4個、第三批臨床急需境外新藥有2個。3批臨床急需境外新藥在我國境內(nèi)的上市情況見表3。

表3 3批臨床急需境外新藥在我國境內(nèi)的上市情況

2.2.2 納入醫(yī)保情況分析 截至2022年5月，3批臨床急需境外新藥中有26個品種（占比35.62%）已經(jīng)被納入《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2021年）》（以下簡稱《2021年醫(yī)保目錄》），分別涉及第一批、第二批、第三批臨床急需境外新藥的13、11、2個品種，3批臨床急需境外新藥的納入醫(yī)保情況見表4。由表4可見，目前3批臨床急需境外新藥已經(jīng)有相當一部分被納入了醫(yī)保，切實降低了患者的用藥負擔。但值得注意的是，臨床急需境外新藥不再作為一類固定的藥品被納入《2021年國家醫(yī)保藥品目錄調(diào)整工作方案》（以下簡稱《2021年工作方案》）和《2022年國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄調(diào)整工作方案》（以下簡稱《2022年工作方案》）規(guī)定的醫(yī)保藥品調(diào)整范圍，這可能是因為臨床急需境外新藥通常價格高昂，“?；尽钡尼t(yī)?；鹬Ц秹毫^大。

表4 3批臨床急需境外新藥的納入醫(yī)保情況

2.2.3 鼓勵仿制情況分析 目前我國3批《臨床急需境外新藥名單》與2批《鼓勵仿制藥品目錄》之間的匹配度不高，僅有治療戈謝病的依利格魯司他、治療遺傳性血管性水腫的艾替班特、治療肺動脈高壓的波生坦和治療癲癇的氨己烯酸4個藥品同時被納入了《臨床急需境外新藥名單》和《鼓勵仿制藥品目錄》中，并且這4個品種治療的疾病均為《第一批罕見病目錄》認定的罕見病，具有特殊臨床價值。目前這4個藥品中僅剩依利格魯司他還未在我國境內(nèi)上市，根據(jù)新3類仿制藥“仿制境外已上市但境內(nèi)未上市原研藥品”的定義，依利格魯司他仿制藥屬于新3類仿制藥，適用《境外已上市境內(nèi)未上市藥品臨床技術要求》關于“仿制藥”的規(guī)定，該技術要求為我國仿制臨床急需境外新藥提供了更明確的臨床試驗和研究數(shù)據(jù)規(guī)定[7]。

3 《臨床急需境外新藥名單》落實過程中存在的問題

3.1 臨床急需境外新藥的短缺監(jiān)測制度有待建立健全

根據(jù)《國家短缺藥品清單管理辦法（試行）》（以下簡稱《管理辦法》）可知，臨床必需易短缺藥品是經(jīng)我國藥品監(jiān)督管理部門批準上市，臨床必需且不可替代或者不可完全替代，供應來源少，存在供給短缺風險的藥品。臨床急需境外新藥在我國境內(nèi)上市后顯然屬于臨床必需易短缺藥品，但是目前這3批臨床急需境外新藥尚未被很好地納入到我國短缺藥品監(jiān)測體系中?！端幤饭芾矸ā返诰攀臈l和第九十五條明確提出，國家應建立藥品供求監(jiān)測體系，實行短缺藥品清單管理制度。目前我國短缺藥品監(jiān)測會商聯(lián)動機制主要包括原國家衛(wèi)生計生委員會、國家發(fā)展和改革委員會、工業(yè)和信息化部、財政部、人力資源和社會保障部、商務部、國務院國有資產(chǎn)監(jiān)督管理委員會、國家市場監(jiān)督管理總局和國家藥品監(jiān)督管理局9大部門，部門間尚需協(xié)同與整合[8]。如國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的3批臨床急需境外新藥均未被納入到國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《國家短缺藥品清單》和《臨床必需易短缺藥品重點監(jiān)測清單》中，這說明不同部門發(fā)布的藥品清單可能存在銜接不暢的問題。除此之外，由于我國在藥品短缺監(jiān)測領域起步較晚，經(jīng)驗相對不足，因此藥品短缺監(jiān)測制度在實施過程中存在一些問題：在藥品短缺信息收集方面，我國主要依靠各地醫(yī)療機構收集并逐級上報，但由于醫(yī)療機構上報者對“短缺”的理解不同，增加了藥品短缺信息處理部門核查“短缺”信息真實性的難度，導致藥品短缺信息收集存在一定的滯后性；在藥品短缺信息公開方面，目前我國對于地方醫(yī)療機構上報藥品短缺信息后是否需要進一步公開無統(tǒng)一規(guī)定，僅有部分省份會定期公開發(fā)布該省份的藥品短缺清單，導致藥企無法及時掌握我國藥品短缺現(xiàn)狀并及時調(diào)整產(chǎn)能[9]。在尚無可實現(xiàn)臨床急需境外新藥可及性的制度保障下，臨床急需境外新藥存在供應短缺、費用負擔重、流通差等固有弊端[10]。國家對于臨床急需境外新藥短缺監(jiān)測的缺位可能會使得患者斷藥后通過代購途徑自行轉向境外購買，這容易引發(fā)法律糾紛，導致出現(xiàn)“救命藥困局”。因此，我國針對臨床急需境外新藥的短缺監(jiān)測制度還有待進一步建立健全。

3.2 臨床急需境外新藥與醫(yī)保的聯(lián)動減弱

《2020年國家醫(yī)保藥品目錄調(diào)整工作方案》（以下簡稱《2020年工作方案》）明確將獲批上市的臨床急需境外新藥納入調(diào)整范圍，這使得前2批臨床急需境外新藥被納入醫(yī)保的品種數(shù)量較多，品種比例分別為32.50%和42.31%。《2021年工作方案》不再將臨床急需境外新藥作為一類固定的藥品納入調(diào)整范圍，而是將在《鼓勵仿制藥品目錄》內(nèi)或在《鼓勵研發(fā)申報兒童藥品清單》內(nèi)的已上市藥品和已上市罕見病藥品納入調(diào)整范圍。目前3批臨床急需境外新藥中有26個品種在《2022年工作方案》調(diào)整范圍內(nèi)，其中有13個品種還沒有被納入《2021年醫(yī)保目錄》。根據(jù)國家醫(yī)療保障局對于《2021年工作方案》和《2022年工作方案》的解讀——“堅持保障基本，盡力而為、量力而行，把提高保障水平建立在經(jīng)濟和財力可持續(xù)增長的基礎上”可知，為控制醫(yī)保費用過快增長，國家醫(yī)療保障局在一定程度上限制了價格較高的臨床急需境外新藥被納入醫(yī)保，導致第三批臨床急需境外新藥被納入醫(yī)保的品種比例僅為28.57%。為應對利潤急劇下降的“專利懸崖”現(xiàn)象，原研企業(yè)通常會在專利到期前通過“以量換價”的形式推動藥品被納入醫(yī)保。如《第三批臨床急需境外新藥名單》中的瑪巴洛沙韋片和環(huán)孢素滴眼液，被納入醫(yī)保后雖然其價格降幅分別達55.00%和72.47%，但是其醫(yī)院端銷售額增幅分別達180.32%和323.22%，市場份額得以鞏固和擴大。因此，臨床急需境外新藥與醫(yī)保聯(lián)動的減弱實質(zhì)上限制了原研企業(yè)通過“以價換量”達到市場推廣的目的，不利于新藥研發(fā)環(huán)境的改善。

3.3 鼓勵仿制臨床急需境外新藥的力度不足

目前3批《臨床急需境外新藥名單》中有4個品種被納入了《鼓勵仿制藥品目錄》，并且這4個品種均為孤兒藥。我國鼓勵孤兒藥的仿制力度較大主要有以下兩個方面的原因：一方面是因為當前國內(nèi)有關孤兒藥研發(fā)的補償激勵機制以及政策法規(guī)尚不完善，我國的孤兒藥供給現(xiàn)狀與發(fā)達國家相比尚有差距，國內(nèi)孤兒藥短缺問題嚴重[11]；另一方面是因為孤兒藥市場需求較大、商業(yè)潛力十足、對臨床研究的要求低、未來前景明朗，并且國外可借鑒的孤兒藥政策相對成熟[12]。目前我國根據(jù)3個標準（滿足其一即可）判斷一個品種是否可以被納入《鼓勵仿制藥品目錄》：一是專利到期或?qū)＠磳⒌狡?，尚沒有提出注冊申請；二是臨床供應短缺（競爭不充分）；三是企業(yè)主動申報。查詢美國FDA橙皮書（FDA Orange Book）數(shù)據(jù)庫可知，依利格魯司他、艾替班特、波生坦和氨己烯酸的專利均已到期或即將到期[13]，結合這4個品種臨床供應短缺（競爭不充分）的特點，已經(jīng)可滿足上述3個標準中的2個，因此被納入《鼓勵仿制藥品目錄》就順理成章。但是3批《臨床急需境外新藥名單》中僅有4個品種被納入《鼓勵仿制藥品目錄》，數(shù)量偏少，且部分符合標準的品種也尚未納入。如鹽酸芬戈莫德的專利已于2019年到期，司來帕格、烏司奴單抗、阿達木單抗的專利也將于2023年到期，這些品種亦符合被納入《鼓勵仿制藥品目錄》的條件，但實際上卻未被納入。除此之外，鼓勵仿制藥的審評審批速度也需進一步加快，根據(jù)《藥品上市許可優(yōu)先審評審批工作程序（試行）》關于藥品可以申請優(yōu)先審評審批的規(guī)定，仿制藥申請不在“適用范圍”內(nèi)。若臨床急需境外新藥的仿制藥想要進入優(yōu)先審評審批程序，只能通過 “適用范圍”的第六條——“國家藥品監(jiān)督管理局規(guī)定其他優(yōu)先審評審批的情形”單獨“開政策口子”進行申報，效率較低且較為滯后。

4 優(yōu)化完善《臨床急需境外新藥名單》的對策建議

4.1 加強臨床急需境外新藥短缺監(jiān)測的部門協(xié)同聯(lián)動

國家衛(wèi)生健康委員會和國家藥品監(jiān)督管理局是臨床急需境外新藥短缺監(jiān)測的主要主體。兩部門雖然各司其職，但是在臨床急需境外新藥監(jiān)管平臺的建設維護、監(jiān)測數(shù)據(jù)的處理、預警信息的公布、不同藥品清單的聯(lián)動和全環(huán)節(jié)短缺監(jiān)測流程的構建等方面仍有協(xié)同聯(lián)動的空間。國家衛(wèi)生健康委員會和國家藥品監(jiān)督管理局可以牽頭探索建立9大部門共享的藥品短缺信息綜合管理平臺，引導《臨床急需境外新藥名單》涉及的不同利益相關者及時提供藥品短缺信息，及時掌握臨床急需境外新藥短缺的緊急程度、短缺類型、危害程度、波及范圍等，在各自職責范圍內(nèi)協(xié)商解決方案，如加快審評審批、鼓勵研發(fā)仿制、申請臨時進口、及時公開藥品短缺信息等，以拓寬臨床急需境外新藥的“短缺預警”范圍和“供應保障”渠道，推動《國家短缺藥品清單》《臨床必需易短缺藥品重點監(jiān)測清單》《臨床急需境外新藥名單》的協(xié)同聯(lián)動，進一步提高我國臨床急需境外新藥的供應保障能力。

4.2 建立以臨床價值為導向的醫(yī)保支付體系

《2020年工作方案》明確將臨床急需境外新藥納入醫(yī)保調(diào)整范圍，是少有的直接將藥品清單納入醫(yī)保調(diào)整范圍的規(guī)定，但該工作方案僅維持了1年，沒有成為常態(tài)化舉措。針對臨床急需境外新藥價格高昂和醫(yī)?；鹬Ц秹毫^大的問題，筆者認為應當建立以臨床價值為導向的醫(yī)保支付體系，在有限的醫(yī)?；饍?nèi)充分發(fā)揮臨床急需境外新藥的實際療效：一是動態(tài)調(diào)整醫(yī)保報銷比例，按照臨床急需境外新藥的實際療效動態(tài)調(diào)整醫(yī)保報銷比例，在醫(yī)保支付能力范圍內(nèi)確定支付標準。二是建立階梯價格談判機制，對于全球新藥和與現(xiàn)有最優(yōu)治療方案對照開展頭對頭試驗，且試驗結果為優(yōu)效的藥品可以參照國際上人均收入水平相近國家的同品種價格，按照合理比例確定價格并給予較長的價格保障期限[14]。三是引入先行談判程序，對于具有較大臨床價值的新藥可以獨立于常規(guī)醫(yī)保談判程序先行開展談判，若先行談判成功可直接納入醫(yī)保，若談判失敗可被授予二次機會繼續(xù)參加常規(guī)醫(yī)保談判[15]。四是探索以醫(yī)療服務價值為基礎的支付方式，目前全球的醫(yī)療費用支付者均開始利用療效數(shù)據(jù)支付費用，醫(yī)療服務價值逐漸成為醫(yī)保報銷的主要標準[16]。

4.3 完善鼓勵仿制臨床急需境外新藥的配套激勵機制

針對我國鼓勵仿制臨床急需境外新藥力度不足的問題，筆者提出以下完善鼓勵仿制臨床急需境外新藥的配套激勵機制建議：第一，應當加快鼓勵仿制藥的審評審批速度，賦予臨床急需境外新藥的仿制藥優(yōu)先審評審批資格，將其納入《藥品上市許可優(yōu)先審評審批工作程序（試行）》優(yōu)先審評審批的“適用范圍”，作為一類固定的優(yōu)先審評審批藥品。第二，應當進一步完善“首仿市場獨占期”制度?！端幤穼＠m紛早期解決機制實施辦法（試行）》第十一條規(guī)定：“對首個挑戰(zhàn)專利成功并首個獲批上市的化學仿制藥，給予市場獨占期”。該要求對于我國仿制藥來說條件較為苛刻，難以滿足2個“首個”要求[17]。我國可以探索符合臨床急需境外新藥特點的“首仿市場獨占期”制度，給予經(jīng)認定的、企業(yè)申請的、市場競爭不足的臨床急需境外新藥的仿制藥市場獨占期，以加大對仿制臨床急需境外新藥的政策激勵力度，也可以借鑒美國的簡化新藥申請（Abbreviated New Drug Application，ANDA）制度，允許仿制藥通過比原研藥耗時更短、成本更低的途徑批準上市，并且允許仿制藥企在原研藥仍處于專利保護期時就開始研發(fā)仿制藥[18]。第三，我國也應當注重“首仿市場獨占期”制度下的反壟斷審查。對此，可以借鑒美國 FDA實施的《藥物競爭行動計劃》[19]，包括簡化ANDA審查流程，加強復雜仿制藥的開發(fā)和審查（如Pre-ANDA會議），減少延緩和阻礙仿制藥批準的程序（如事先補漏機制），使臨床急需境外新藥的仿制藥更有效地推向市場。

5 結語

《臨床急需境外新藥名單》的發(fā)布對于滿足患者用藥需求，提高全民健康水平，推進“健康中國”戰(zhàn)略具有重要意義。但是《臨床急需境外新藥名單》在落實過程中還存在一些不足，如臨床急需境外新藥的短缺監(jiān)測制度有待建立健全，與醫(yī)保的聯(lián)動減弱，鼓勵仿制力度不足等。我國應進一步加強臨床急需境外新藥短缺監(jiān)測的部門協(xié)同聯(lián)動，建立以臨床價值為導向的醫(yī)保支付體系，完善鼓勵仿制臨床急需境外新藥的配套激勵機制，著力健全完善藥品供應保障制度，不斷提升藥學服務能力和水平。