穩(wěn)心顆粒聯(lián)合尼可地爾對STEMI病人行急診PCI術(shù)后室性心律失常的影響

戎成振，盧家忠，呂新才，張 標(biāo)，潘登月，潘強強，陶真浩，楊靜靜，賈蕾蕾，馬蕾蕾

近年來，我國急性心肌梗死的發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢，且死亡率居高不下[1]。急性心肌梗死是一類因冠狀動脈(冠脈)堵塞血供突然中斷導(dǎo)致心肌缺血壞死的臨床常見疾病，主要表現(xiàn)為持續(xù)性胸悶胸痛、惡心嘔吐、心律失常、休克等癥狀[2]。心肌梗死病人缺血程度較重時，會出現(xiàn)損傷性圖形改變，主要表現(xiàn)為ST段抬高。對于ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)病人，改善心肌灌注是目前改善微循環(huán)最有效的治療手段[3]。急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是改善心肌缺血灌注最主要手段，但缺血再灌注仍會對心肌產(chǎn)生損傷，其中室性心律失常是術(shù)后常見的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響病人預(yù)后[4]。穩(wěn)心顆粒是臨床常用的抗心律失常藥物，可以延長動作電位時程(APD)，從而阻斷折返形成；并且可以增加冠脈血流量，降低心肌耗氧量，可通過增加冠脈血流量、消除折返沖動、調(diào)節(jié)植物神經(jīng)紊亂等途徑治療心律失常[5]。尼可地爾是通過類硝酸酯作用和KATP通道開放作用,可以有效地降低細胞內(nèi)鈣離子濃度，從而舒張血管，增加血流供應(yīng)，緩解心絞痛，具有擴張大冠脈和微小冠脈的雙重作用，被證實對PCI術(shù)后心律失常具有一定的防治作用[6]。但目前國內(nèi)外尚未有關(guān)于對穩(wěn)心顆粒聯(lián)合尼可地爾能否改善STEMI病人行PCI后室性心律失常的報道?；诖耍狙芯繑M探討穩(wěn)心顆粒聯(lián)合尼可地爾對STEMI病人行急診PCI后室性心律失常的影響，旨在為改善STEMI病人預(yù)后提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2020年9月至2021年5月期間我院收治的120例行急診PCI的STEMI病人作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》中STEMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(3)發(fā)病時間<12 h；(4)近3個月未使用過抗心律失常藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往心肌梗死史或PCI史；(2)Killip分級≥Ⅲ級；(3)合并嚴(yán)重肝、腎功能損害；(4)合并惡性腫瘤或血液、感染性疾病；(5)合并甲狀腺功能亢進、電解質(zhì)紊亂；(6)近3個月未使用過抗炎、類固醇類等藥物；(7)對穩(wěn)心顆?；蚰峥傻貭栠^敏者；(8)妊娠期及哺乳期婦女。所有病人及其家屬均對研究知情同意，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。采用隨機數(shù)字表法將病人分為對照組、穩(wěn)心顆粒組、尼可地爾組和聯(lián)合組，各30例。4組病人一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性(見表1)。

表1 4組病人一般資料比較

分組n實驗室指標(biāo)總膽固醇/三酰甘油/低密度脂蛋白/高密度脂蛋白/空腹血糖/同型半胱氨酸/(mmol/L) (mmol/L) (mmol/L) (mmol/L) (mmol/L) (mmol/L) 用藥情況阿司 氯吡他汀類硝酸酯類β-受體 鈣通道血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/ 匹林 格雷 拮抗劑阻滯劑 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 對照組305.67±0.943.02±1.842.74±0.722.13±0.726.74±3.0426.32±3.94 3030302518 16 21穩(wěn)心顆粒組305.53±0.732.76±1.232.70±0.662.03±0.657.32±3.2126.53±2.70 3030302118 15 20尼可地爾組305.32±0.453.25±1.102.91±0.571.94±0.837.50±2.4226.73±3.71 3030302416 16 24聯(lián)合組305.72±0.312.95±0.942.93±0.472.18±0.538.02±3.0326.57±3.18 3030302617 17 21F—2.240.701.090.720.970.07 0.00*0.00*0.00*2.92*0.38*0.27*1.48*P—>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05MS組內(nèi)— 0.429 1.748 0.375 0.478 8.646 11.673 ———————

1.2 方法 參照《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》對所有入院病人予以抗血小板類、硝酸酯類、他汀類等藥物穩(wěn)定病情，并完善生命體征監(jiān)測和相關(guān)檢查，于病人家屬簽署手術(shù)知情同意書后即刻行急診PCI搶救，并記錄病人臨床資料。對照組病人術(shù)后給予安慰劑口服；穩(wěn)心顆粒組病人術(shù)后即刻給予穩(wěn)心顆粒(產(chǎn)地：山東步長制藥股份有限公司；批號：2007142；規(guī)格：每袋5 g)開水沖服，1袋/次，3次/天；尼可地爾組病人給予尼可地爾片(產(chǎn)地：西安漢豐藥業(yè)有限責(zé)任公司；批號：2009181；規(guī)格：5 mg)口服，每次5 mg，3次/天；聯(lián)合組病人給予相同批號的穩(wěn)心顆粒、尼可地爾聯(lián)合治療，用法用量同穩(wěn)心顆粒組和尼可地爾組。

1.3 觀察指標(biāo) (1)室性心律失常發(fā)生情況。采用 HOLTER(24 h動態(tài)心電分析系統(tǒng))進行心電動態(tài)觀察，PCI術(shù)后3 d連續(xù)行3次24 h動態(tài)心電圖檢查，每24 h由心電圖專科醫(yī)生記錄一次室性心律失常發(fā)生情況。(2)QT間期離散度(QT interval dispersion，QTd)、校正的QT間期離散度(QT corrected dispersion，QTcd)。于所有病人術(shù)前,術(shù)后6、24、48、72 h進行12導(dǎo)聯(lián)(下壁梗死采用18導(dǎo)聯(lián))心電圖檢查，QTd為心電圖上最大與最小QT間期的差值，反映心室肌復(fù)極不均一性[8]。校正的QT間期(QTc)采用Bazett公式[9]計算：QTc=√QT/RR，QTcd為最長與最短QTc的差值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用χ2檢驗和χ2分割檢驗、方差分析和q檢驗。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后3 d室性心律失常發(fā)生情況 4組病人術(shù)后3 d室性期前收縮、非持續(xù)性室性心動過速/心室顫動的發(fā)生率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，其中，聯(lián)合組、穩(wěn)心顆粒組、尼可地爾組室性期前收縮、非持續(xù)性室性心動過速/心室顫動的發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，聯(lián)合組術(shù)后3 d非持續(xù)性室性心動過速/心室顫動的發(fā)生率為13.3%，明顯低于對照組的56.7%(χ2=12.38，P<0.01)，穩(wěn)心顆粒組的43.3%(χ2=6.65，P<0.05)和尼可地爾組的36.7%(χ2=4.36，P<0.05)(見表2)。

表2 4組病人術(shù)后3 d室性心律失常發(fā)生情況比較[n；百分率(%)]

2.2 QTd和QTcd比較 4組病人術(shù)前QTd和QTcd比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合組術(shù)后6 h、24 h、48 h、72 h的QTd均低于對照組、穩(wěn)心顆粒組和尼可地爾組(P<0.01)。聯(lián)合組術(shù)后6、24、48、72 h的QTcd也低于對照組、穩(wěn)心顆粒組和尼可地爾組(P<0.01)(見表3、4)。

表3 4組病人手術(shù)前后QTd比較

表4 4組病人手術(shù)前后QTcd比較

3 討論

隨著冠脈造影和心導(dǎo)管技術(shù)的不斷發(fā)展，急診PCI已逐漸成為STEMI病人血運重建最常用的救治手段，但STEMI仍具有較高的死亡率[10]。高Gensini 積分病人術(shù)后容易出現(xiàn)無/慢復(fù)流[11]，再灌注后心律失常是STEMI病人預(yù)后不良的重要原因，尤其術(shù)后24 h內(nèi)心律失常的發(fā)生風(fēng)險較高，故在PCI改善心肌血流灌注后如何控制心律失常一直是臨床面臨的重要問題。

室性心律失常是起源于心室異位節(jié)律點的心律失常，主要包括室性期前收縮、室性心動過速、心室撲動及心室顫動[12]。室性心律失常是STEMI病人早期常見的并發(fā)癥，并與心臟猝死等致死事件密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示PCI后室性期前收縮、非持續(xù)性室性心動過速/心室顫動的發(fā)生率分別為64.2%(77/120)和37.5%(45/120)。其產(chǎn)生機制主要可能是由于心肌缺血缺氧應(yīng)激和造影劑的使用會使氧自由基生成增加，對Na+和Ca2+等細胞主要離子的電流強度產(chǎn)生增強作用，繼而可能導(dǎo)致折返發(fā)生和觸發(fā)活動[13]。同時，STEMI病人機體內(nèi)腎上腺素、去甲腎上腺素等兒茶酚胺分泌增加，興奮血管α受體，可使心肌自律性提高，心室顫動閾值降低，故易引發(fā)室性心律失常。此外，鈣離子超載也是再灌注心律失常的重要學(xué)說之一，經(jīng)PCI血運重建后細胞內(nèi)會涌入大量離子，而由于冠脈阻塞心肌缺氧時ATP生成障礙，可引起線粒體腫脹，Ca2+超負(fù)荷，從而導(dǎo)致正常組織和缺血組織心電平衡失調(diào)，心電不均一延長了QTd，易引起心律失常[14]。

穩(wěn)心顆粒是一種由黨參、黃精、三七、琥珀和甘松五味中藥組成的抗心律失常藥，具有活血化瘀、滋陰養(yǎng)血、益氣定悸等作用。現(xiàn)代藥理研究證實黨參可增強心肌收縮力，改善心肌缺血，并助黃精補氣；三七能夠活血化瘀，降低心肌耗氧量，改善微循環(huán)，并助黃精補心血，二者共為臣藥；琥珀為佐藥，既能助活血化瘀，又可鎮(zhèn)靜安神；甘松為使藥，可開郁散志，維持膜穩(wěn)定，使君臣補而不滯；五味中藥的獨立藥理作用共同組成了穩(wěn)心顆粒抗心律失常的藥理基礎(chǔ)。據(jù)報道[15]，穩(wěn)心顆?？箍赏ㄟ^抑制心肌結(jié)構(gòu)重構(gòu)、改善心肌電生理、減少心肌細胞纖維化、調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能、對抗心肌缺血后再灌注損傷等機制對抗心律失常。

尼可地爾是目前治療冠脈微血管最重要的血管擴張劑，其臨床優(yōu)勢在于雙機制，不僅具有擴張大冠脈和容量血管、降低前后負(fù)荷的硝酸酯類作用，還具有獨特的ATP敏感鉀離子通道開放作用，能夠有效作用于微小血管，增加缺血區(qū)氧供，并模擬缺血預(yù)適應(yīng)，以保護心肌[16]。目前尼可地爾對心律失常的作用機制尚未完全明確，但動物實驗[17]結(jié)果顯示，尼可地爾能夠使小鼠心肌細胞間的縫隙連接蛋白43的表達水平上調(diào)，從而降低心肌梗死室性心律失常發(fā)生率。HIROSE等[18]在對長期服用尼可地爾的Gaq轉(zhuǎn)基因小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，尼可地爾可通過縮短動作電位時程和QT間期阻止心律失常的發(fā)生。

目前已有大量文獻[19-21]顯示穩(wěn)心顆粒和尼可地爾均能夠獨立降低心肌梗死病人PCI術(shù)后室性心律失常的發(fā)生率，以及縮短QTd，但無法完全避免心律失常的發(fā)生，仍存在優(yōu)化空間。本研究顯示穩(wěn)心顆粒和尼可地爾共同給藥的聯(lián)合組術(shù)后3 d室性心律失常(室性期前收縮、非持續(xù)性室性心動過速/心室顫動)的發(fā)生率明顯低于對照組、穩(wěn)心顆粒組和尼可地爾組，術(shù)后6 h、24 h、48 h、72 h的QTd和QTcd也較其他3組明顯降低，分析原因可能是穩(wěn)心顆粒的改善心肌電生理及纖維化、增加冠脈血流量等作用，與尼可地爾擴張冠脈容量、改善微循環(huán)的藥理機制產(chǎn)生了協(xié)同作用，共同降低了再灌注室性心律失常的發(fā)生率。

綜上所述，穩(wěn)心顆粒聯(lián)合尼可地爾對行急診PCI的STEMI病人具有較好的心肌保護作用，可有效降低室性心律失常的發(fā)生率，其機制可能與QTd的降低有關(guān)。本研究的不足之處在于樣本量有限，且為單中心取樣，研究數(shù)據(jù)存在一定程度的選擇性偏倚。此外，未能對研究對象進行跟蹤隨訪，缺乏遠期預(yù)后評估和不良反應(yīng)監(jiān)測。穩(wěn)心顆粒聯(lián)合尼可地爾對STEMI病人PCI術(shù)后的抗心律失常作用機制仍需制備動物模型、心肌活檢、血管影像技術(shù)等研究予以進一步探討。