2021年國(guó)際癌癥報(bào)告聯(lián)盟甲狀腺癌規(guī)范化報(bào)告數(shù)據(jù)集解讀

劉志艷，王馨培

腫瘤的傳統(tǒng)治療方法包括手術(shù)、放療和化療。新興的個(gè)體化診療是通過(guò)對(duì)腫瘤患者攜帶的個(gè)體信息進(jìn)行檢測(cè)，制定針對(duì)腫瘤患者的預(yù)防和治療策略，使腫瘤患者獲得最佳的治療效果。腫瘤的個(gè)體化診療模式已成為惡性腫瘤等重大疾病臨床治療的發(fā)展方向。甲狀腺癌的治療在近20年取得了重大進(jìn)展。隨著時(shí)代的發(fā)展，傳統(tǒng)的甲狀腺癌治療方法，如甲狀腺全切除或次全切除術(shù)以及術(shù)后放射性碘（radioactive iodine，RAI）治療等，已越來(lái)越難以滿足患者的治療需求[1-2]。以臨床和細(xì)胞病理學(xué)及組織病理學(xué)參數(shù)為依據(jù)對(duì)甲狀腺癌患者進(jìn)行預(yù)后分層的個(gè)體化診療模式，更有助于為患者選擇個(gè)體化的治療方案。降低患者的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)[3-5]。

國(guó)際癌癥報(bào)告聯(lián)盟（International Collaboration on Cancer Reporting，ICCR）是一家成立于2010年的非營(yíng)利性組織，致力于推進(jìn)基于循證研究的國(guó)際公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)化病理報(bào)告[3,6-7]。ICCR甲狀腺規(guī)范化報(bào)告旨在收錄病理報(bào)告的所有元素，界定甲狀腺報(bào)告的核心元素和非核心元素，輔助臨床醫(yī)師進(jìn)行危險(xiǎn)分層，以采用最佳的個(gè)體化治療[3,6-7]。甲狀腺癌手術(shù)標(biāo)本風(fēng)險(xiǎn)分層的關(guān)鍵元素包括：是否存在血管侵犯（blood vessel invasion，BVI）、甲狀腺外侵犯（extrathyroidal extension，ETE）和區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及其程度。

1 ICCR甲狀腺規(guī)范化報(bào)告的適用范圍

ICCR甲狀腺規(guī)范化報(bào)告適用于原發(fā)性甲狀腺癌的切除標(biāo)本，不適用于具有乳頭狀核特征的非浸潤(rùn)性甲狀腺濾泡性腫瘤（noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features，NIFTP）、惡性潛能未定的腫瘤、卵巢甲狀腺癌、甲狀舌管囊腫、肉瘤、淋巴瘤和甲狀腺轉(zhuǎn)移癌。

2 ICCR甲狀腺規(guī)范化報(bào)告的核心元素與非核心元素

ICCR甲狀腺規(guī)范化報(bào)告包括19個(gè)核心元素和8個(gè)非核心元素（表1）。核心元素的定義是對(duì)腫瘤的臨床治療、分期或預(yù)后至關(guān)重要的元素，不僅需要Ⅲ-2級(jí)或更高的證據(jù)支持，還需要被認(rèn)為對(duì)所描述的疾病至關(guān)重要，并且在病理報(bào)告中必不可少。非核心元素可能不適用于規(guī)范化報(bào)告的所有使用者，并且（或）可能無(wú)法滿足上述標(biāo)準(zhǔn)。

表1 國(guó)際癌癥報(bào)告聯(lián)盟（International Collaboration on Cancer Reporting，ICCR）甲狀腺規(guī)范化報(bào)告的核心元素與非核心元素

2.1 手術(shù)方式、手術(shù)結(jié)果和送檢標(biāo)本

外科醫(yī)師在手術(shù)報(bào)告單中記錄所行術(shù)式、術(shù)中是否可見(jiàn)ETE以及腫瘤是否完整切除[6,8]。病理科醫(yī)師應(yīng)在病理報(bào)告中指出是否缺少術(shù)中ETE或者腫瘤切緣有否腫瘤的數(shù)據(jù)。

2.2 腫瘤部位、病灶和腫瘤大小

腫瘤是單灶還是多灶是核心問(wèn)題，如為多灶時(shí)，應(yīng)注明數(shù)量。如果有5個(gè)以上的腫瘤灶，則僅需簡(jiǎn)單說(shuō)明而無(wú)需統(tǒng)計(jì)腫瘤的確切數(shù)目。整個(gè)規(guī)范化報(bào)告只應(yīng)用于優(yōu)勢(shì)腫瘤。優(yōu)勢(shì)腫瘤是臨床相關(guān)性最大的腫瘤，即侵襲性強(qiáng)和（或）T分期較高的腫瘤。優(yōu)勢(shì)腫瘤多是（但不總是）其中最大的腫瘤。例如，一個(gè)較小的侵犯鄰近肌肉組織的甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）與一個(gè)孤立的較大的無(wú)預(yù)后不良組織學(xué)特征的PTC相比，應(yīng)將具有ETE的腫瘤定義為優(yōu)勢(shì)腫瘤。如果在同一標(biāo)本中出現(xiàn)不同種類的腫瘤，規(guī)范化報(bào)告應(yīng)完整收錄所有種類的腫瘤。例如，腺葉切除術(shù)后標(biāo)本中同時(shí)包含髓樣癌和PTC，則應(yīng)為每一類腫瘤建立一個(gè)規(guī)范化報(bào)告；但是，如果2個(gè)孤立的PTC分屬不同的亞型，則僅注釋優(yōu)勢(shì)腫瘤。對(duì)無(wú)關(guān)治療方案的非優(yōu)勢(shì)腫瘤，病理科醫(yī)師可自行決定是否報(bào)告其基本的病理學(xué)特征。

需要基于影像學(xué)，宏觀和微觀地綜合分析優(yōu)勢(shì)腫瘤的大小。腫瘤的最大尺寸是核心元素，可以影響預(yù)后，并且是TNM分期的組成部分[9]。

2.3 組織學(xué)類型

參考2017年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）甲狀腺腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)。

2.3.1 PTC

PTC最常見(jiàn)，并且存在許多亞型，目前只報(bào)告部分具有臨床意義的亞型。

2.3.1.1 經(jīng)典型、高細(xì)胞型和微小乳頭狀癌

經(jīng)典型是PTC的普通亞型。高細(xì)胞型比經(jīng)典型PTC更具侵略性，具有較高的BRAF突變率，并且RAI治療的療效較差（圖1A）。微小乳頭狀癌的體積小（直徑≤1 cm），并且為惰性，常于偶然中發(fā)現(xiàn)，預(yù)后極好。有研究表明93%的微小乳頭狀癌患者無(wú)病生存，亦無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

2.3.1.2 濾泡型及其相關(guān)病變

濾泡型PTC（follicular variant PTC，F(xiàn)VPTC）可以細(xì)分為2個(gè)亞型：完全包裹或邊界清楚的包裹型，以及完全或部分缺乏包膜的浸潤(rùn)型[10]。FVPTC與經(jīng)典型PTC的生物學(xué)行為相似。包裹型FVPTC的生物學(xué)行為更為惰性[11]。非浸潤(rùn)性包裹型FVPTC現(xiàn)被重新命名為NIFTP[12]，2017年WHO將其歸類為甲狀腺交界性腫瘤，具有極低度惡性潛能，臨床處理以單純手術(shù)切除為主[13-15]。然而，由于NIFTP細(xì)胞核特征判讀一致性存在差異[16-18]，因此2018年NIKIFOROV等[19]進(jìn)一步指出，診斷NIFTP需除外BRAFV600E突變或其他高風(fēng)險(xiǎn)突變（TERT啟動(dòng)子、TP53）[19]。NIFTP診斷在亞洲的影響可能不大，因?yàn)閬喼薜腘IFTP僅占所有PTC的1.6%，而其他地區(qū)可達(dá)13.3%。中國(guó)大陸2家醫(yī)院的研究結(jié)果顯示，NIFTP的比例僅為0.3%，因此這一概念對(duì)中國(guó)FVPTC診斷的總體影響不大[20]。

Fig.1 Pathological characteristics of different thyroid cancers.A: Papillary thyroid cancer,tall cell variant (hematoxylin eosin staining,×100);B: Papillary thyroid cancer,hobnail variant (hematoxylin eosin staining,×100);C: Papillary thyroid cancer,solid and clear cell variant,focus of necrosis could be observed(hematoxylin eosin staining,×200);D: Lymph vessel involvement of Hürthle cell cancer (hematoxylin eosin staining,×100);E: Encapsulated angioinvasive (oncocytic) cell cancer with blood vessel invasion(hematoxylin eosin staining,×100);F: The presence of psammoma bodies alone (without associated viable tumor cells) in a node is micrometastases (hematoxylin eosin staining,×100).圖1 不同甲狀腺癌的病理特征

2.3.1.3 篩狀桑葚型、彌漫硬化型和鞋釘型

篩狀桑葚型具有特異性的生物學(xué)特征，多伴有APC或β-catenin突變，并且與家族性腺瘤性息肉病相關(guān)，在某些情況下比結(jié)腸息肉或其他結(jié)腸外表現(xiàn)出現(xiàn)得更早，因此識(shí)別該亞型對(duì)于提示結(jié)直腸癌具有重要意義[21]。

彌散硬化型具有較高的侵襲性以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和局部復(fù)發(fā)率，該型發(fā)生腺外侵犯、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率高。對(duì)于彌散硬化型，需要開(kāi)展更為積極的外科治療，包括更廣泛的淋巴結(jié)清掃[22]；但是，其致死率與經(jīng)典型PTC相似，10年疾病相關(guān)生存率高達(dá)93%。

鞋釘型較為罕見(jiàn)（僅占所有PTC的不足2%）（圖1B），為侵襲型，其特征是在腫瘤中至少出現(xiàn)30%的鞋釘樣細(xì)胞，易見(jiàn)壞死、核分裂象、血管淋巴管浸潤(rùn)和ETE，常見(jiàn)復(fù)發(fā)以及淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移。RAI攝取較少，病死率較高。

其他可能具有預(yù)后和治療價(jià)值的亞型很少見(jiàn)，并且未經(jīng)充分驗(yàn)證，包括嗜酸細(xì)胞型和實(shí)性型。

2.3.2 濾泡性甲狀腺癌（follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC）和Hürthle（嗜酸）細(xì)胞癌（Hürthle cell cancer，HCC）

FTC與濾泡腺瘤的主要區(qū)別在于是否具有包膜和（或）血管浸潤(rùn)。2017年WHO分類根據(jù)包膜和（或）血管浸潤(rùn)分成3型。（1）微小浸潤(rùn)型：僅包膜浸潤(rùn)；（2）包裹性血管浸潤(rùn)型：所有具有血管浸潤(rùn)者；（3）彌漫浸潤(rùn)型：甲狀腺和（或）甲狀腺外組織的廣泛浸潤(rùn)，伴有明顯的血管浸潤(rùn)。僅有包膜浸潤(rùn)而無(wú)血管浸潤(rùn)的FTC患者的預(yù)后較好。即便僅有1～2條BVI的FTC，亦可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；血管受累越多，預(yù)后越差。最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位為骨、肺、腦和肝臟。TERT啟動(dòng)子突變是腫瘤復(fù)發(fā)和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。大多數(shù)的FTC為分化型甲狀腺癌，RAI治療效果好，生存期較長(zhǎng)。

根據(jù)最新的WHO分類標(biāo)準(zhǔn)，HCC定義為嗜酸細(xì)胞占75%以上、缺乏PTC核特征且存在包膜和（或）血管浸潤(rùn)的腫瘤。HCC的生物學(xué)行為更具侵略性、具有不同的分子特征以及更低的RAI攝取率。HCC的治療方案較PTC和FTC的局限。微小浸潤(rùn)性HCC患者的總生存率約為85%，彌漫浸潤(rùn)型約為10%，伴有低分化組織學(xué)特征的患者的預(yù)后更差。

2.3.3 低分化甲狀腺癌（poor differentiated thyroid cancer，PDTC）

PDTC的預(yù)后介于分化型和間變性甲狀腺癌（anaplastic thyroid cancer，ATC）之間，為實(shí)性、梁性和島嶼狀生長(zhǎng)模式的腫瘤；缺乏PTC細(xì)胞核特征；并且符合以下3條中的至少1條（10個(gè)高倍鏡視野≥3個(gè)核分裂象、腫瘤性壞死、扭曲核）。識(shí)別這一侵襲性亞型對(duì)于治療和隨訪均十分重要[3]。PDTC患者的5年生存率為60%～70%，復(fù)發(fā)多發(fā)生于發(fā)病前3年，平均疾病特異性生存時(shí)間為診斷后5年，對(duì)RAI治療的反應(yīng)差。

2.3.4 ATC

ATC由高度惡性形態(tài)組成，通常為致死性腫瘤。應(yīng)在報(bào)告中注明有無(wú)分化好的成分，如PTC或HCC。腫瘤間變性成分的比例和大小對(duì)預(yù)后有所影響，但并非獨(dú)立的預(yù)后因素[23]。殘留病灶仍是預(yù)測(cè)總生存率的唯一的獨(dú)立預(yù)后因素[23]。ATC患者的預(yù)后差，死亡率＞90%。原發(fā)腫瘤伴廣泛浸潤(rùn)是預(yù)后差的預(yù)測(cè)因素。老年患者、急性癥狀和白細(xì)胞增多均與生存率低相關(guān)。

2.4 核分裂象和壞死

ICCR專家組認(rèn)為甲狀腺癌病理報(bào)告中應(yīng)包括核分裂象和壞死[24]。絕大多數(shù)甲狀腺癌的核分裂象非常低。在核分裂象升高（≥3個(gè)核分裂象/2 mm2）的情況下需要進(jìn)行計(jì)數(shù)；反之，可僅表示為＜3個(gè)核分裂象/2 mm2。應(yīng)于連續(xù)高倍視野下的熱點(diǎn)區(qū)域進(jìn)行核分裂象計(jì)數(shù)。

應(yīng)在每一份甲狀腺癌規(guī)范化報(bào)告中指出有無(wú)腫瘤壞死（圖1C）。必須與梗死樣壞死、細(xì)針穿刺活檢相關(guān)的反應(yīng)性改變或腫瘤內(nèi)的缺血性改變進(jìn)行區(qū)分。

2.5 腫瘤包膜或界限以及包膜浸潤(rùn)

在甲狀腺癌中，纖維包膜或界限清晰至關(guān)重要。即使在高級(jí)別腫瘤如低分化癌中，包膜的存在仍提示預(yù)后較好[10,25]。

目前對(duì)于包膜浸潤(rùn)的病理定義仍存在爭(zhēng)論，病理報(bào)告中無(wú)需報(bào)告包膜浸潤(rùn)的病灶數(shù)量。ICCR專家組認(rèn)可CHAN提出的包膜和血管浸潤(rùn)診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]。包膜浸潤(rùn)要求包膜全層穿透[26]，但其判讀一致性欠佳[27]。

2.6 淋巴和血管浸潤(rùn)

應(yīng)區(qū)分淋巴管和血管浸潤(rùn)。FTC和HCC多侵襲薄壁小血管，而PTC（浸潤(rùn)性包裹性FVPTC除外）通常侵襲淋巴管。彌漫性硬化型PTC較易發(fā)現(xiàn)淋巴管浸潤(rùn)。HCC相較于FTC，除了可以發(fā)生BVI外，還多見(jiàn)淋巴管內(nèi)癌栓（圖1D）。BVI也可發(fā)生于PTC中，所侵犯脈管因其管徑較大且管壁存在平滑肌而易被識(shí)別為血管。然而，在某些情況下，無(wú)法明確所浸潤(rùn)薄壁脈管類型時(shí)，可使用“無(wú)法分類的小脈管”予以描述。

BVI是重要的診斷和預(yù)后元素，必須明確診斷（圖1E）。BVI在包裹性腫瘤中侵及的血管應(yīng)包含包膜或包膜外的血管；而在僅有部分包膜或無(wú)包膜的浸潤(rùn)性腫瘤中，BVI可存在于腫瘤結(jié)節(jié)內(nèi)。ICCR專家組認(rèn)可CHAN提出的診斷BVI的標(biāo)準(zhǔn)[13]，BVI需被覆血管內(nèi)皮或伴有纖維素性壞死；如腫瘤具有包膜，則瘤內(nèi)血管不應(yīng)被診斷為BVI。

包裹型FTC或HCC中BVI病灶數(shù)量與預(yù)后相關(guān)[28]。ICCR指出，對(duì)于有包膜的病變，必須區(qū)分血管浸潤(rùn)是局灶性（1～3個(gè)病灶）還是廣泛性（≥4個(gè)病灶）。尚無(wú)證據(jù)表明，BVI病灶數(shù)量與非包裹型PTC的預(yù)后相關(guān)，因此無(wú)需計(jì)數(shù)非包裹型PTC的BVI病灶數(shù)量。

完全包裹型PTC中的BVI病灶數(shù)量是核心元素。

2.7 ETE

ETE被定義為腫瘤浸潤(rùn)范圍超出甲狀腺包膜至甲狀腺周?chē)M織，在甲狀腺癌中較為常見(jiàn)，在PTC中高達(dá)23.5%。ETE是與復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的不良預(yù)后因素。顯微鏡下可見(jiàn)ETE的相關(guān)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為3%～9%[29]；肉眼可見(jiàn)ETE的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為23%～40%[30-31]。顯微鏡下可見(jiàn)ETE對(duì)于病變持續(xù)存在、無(wú)病生存和疾病特異性生存期來(lái)說(shuō)，并非獨(dú)立的預(yù)后因素，觀察者之間的一致性較差[31-33]。ICCR強(qiáng)調(diào)病理報(bào)告應(yīng)當(dāng)做到如下2點(diǎn)：（1）評(píng)價(jià)ETE狀態(tài)；（2）與外科醫(yī)師溝通腫瘤分期，明確術(shù)中是否存在肉眼可見(jiàn)的ETE。

2.8 手術(shù)切緣狀態(tài)

甲狀腺癌手術(shù)切緣狀態(tài)是必不可少的元素，可以分為3類：R0切除（鏡下切緣陰性）；R1切除（肉眼切除完整、鏡下切緣陽(yáng)性）；R2切除（切緣陽(yáng)性或切除不完全）[6]。術(shù)中肉眼可見(jiàn)切緣狀態(tài)應(yīng)由手術(shù)醫(yī)師告知病理科醫(yī)師。鏡下切緣陽(yáng)性的定義是染色組織邊界和（或）甲狀腺外表面可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞[34-36]。甲狀腺癌鏡檢切緣陽(yáng)性并非復(fù)發(fā)和無(wú)疾病生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，尤其是在對(duì)腫瘤分期和ETE進(jìn)行調(diào)整之后[34-36]。美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)指南僅將不完全切除（R2）作為高風(fēng)險(xiǎn)病變的指標(biāo)之一[3]。雖切緣狀態(tài)被視為核心元素，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)提示陽(yáng)性切緣所在位置（尤其是在后表面）可能并不影響預(yù)后，因此被視為非核心元素[34,37]。

2.9 淋巴結(jié)狀態(tài)

病理報(bào)告及分期中應(yīng)包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的詳細(xì)特征（如數(shù)量、大小和淋巴結(jié)外浸潤(rùn)），應(yīng)測(cè)量淋巴結(jié)最大轉(zhuǎn)移灶的最大尺寸[33]。2019年，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)指南不再主張對(duì)于較小的N1a期（受累淋巴結(jié)數(shù)目＜5個(gè)，最大轉(zhuǎn)移灶直徑＜2 mm）行完全甲狀腺切除術(shù)和術(shù)后RAI治療。同樣，低風(fēng)險(xiǎn)類別包括體積較小的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，其定義為臨床N0期或≤5個(gè)病理性N1微轉(zhuǎn)移（最大轉(zhuǎn)移灶直徑＜0.2 cm）[3]。對(duì)于高危人群，美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)認(rèn)為受累淋巴結(jié)數(shù)目≥5個(gè)為中風(fēng)險(xiǎn)，而受累淋巴結(jié)直徑≥3 cm為高風(fēng)險(xiǎn)。ICCR和美國(guó)病理學(xué)會(huì)以及最新的美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)分期將淋巴結(jié)中僅存在砂粒體定義為微轉(zhuǎn)移（圖1F）[6]。

淋巴結(jié)外浸潤(rùn)并不罕見(jiàn)，在PTC中高達(dá)12%，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性PTC中高達(dá)33%[33]。與ETE相似，甲狀腺癌的淋巴結(jié)外浸潤(rùn)缺乏組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)，觀察者之間的一致性較差[38]。然而，多數(shù)研究的結(jié)果表明，淋巴結(jié)外浸潤(rùn)與疾病持續(xù)和（或）復(fù)發(fā)相關(guān)[33,39]。因此，在分化型甲狀腺癌病理報(bào)告中記錄淋巴結(jié)外浸潤(rùn)十分重要。

2.10 伴隨疾病和病理分期

伴隨疾病包括伴有慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、濾泡性腺瘤、HCC、NIFTP和結(jié)節(jié)性增生等，有助于解釋臨床、影像學(xué)和細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果，應(yīng)予以報(bào)告。

病理分期適用于所有的腫瘤類型，包括ATC，迄今為止已被自動(dòng)分成4期[6,8]。

3 結(jié)論

ICCR甲狀腺規(guī)范化報(bào)告為甲狀腺癌患者提供了翔實(shí)的病理學(xué)檢查，為全球病理科醫(yī)師建立起更為合理的指導(dǎo)患者預(yù)后的病理報(bào)告模板，從而有助于防止致死性惡性腫瘤患者的治療不足，為惰性腫瘤患者免去不必要的治療。