選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑聯(lián)合用藥治療難治性抑郁癥研究進(jìn)展

武小玲，王森巖，趙思俊，秦雪梅，劉曉節(jié)

（山西大學(xué)1.中醫(yī)藥現(xiàn)代研究中心，2.化學(xué)生物學(xué)與分子工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，3.地產(chǎn)中藥功效物質(zhì)研究與利用山西省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山西太原 030006；4.山西省檢驗(yàn)檢測(cè)中心，山西太原 030012）

抑郁癥是一種高患病率、高致殘率、高自殺率和高復(fù)發(fā)率的嚴(yán)重抑郁障礙。據(jù)報(bào)道，僅2020年，因新型冠狀病毒肺炎疫情大流行，全球嚴(yán)重抑郁障礙患病率增幅達(dá)到27.6%[1]。同時(shí)，雖然抗抑郁藥的療效確切，但在抑郁癥診療過(guò)程中仍有20%～30%患者對(duì)抗抑郁藥的規(guī)范治療表現(xiàn)出無(wú)效或抵抗的狀況，這類抑郁癥被稱為難治性抑郁癥（treatment-resistant depression，TRD）。TRD通常被定義為接受足量、足療程≥2種藥物治療后仍無(wú)作用或作用甚微的嚴(yán)重抑郁障礙[2]。與普通抑郁癥相比，TRD患者具有發(fā)病早、病程長(zhǎng)、復(fù)發(fā)率高、社會(huì)功能與執(zhí)行功能嚴(yán)重受損和免疫系統(tǒng)嚴(yán)重紊亂等特點(diǎn)。同時(shí)，TRD致殘率和自殺率也顯著高于普通抑郁癥，TRD患者治療成本和疾病負(fù)擔(dān)也顯著高于普通抑郁癥患者，故改進(jìn)TRD療法十分必要[3]。

目前，TRD治療的臨床研究熱點(diǎn)集中于氯胺酮（ketamine）與艾氯胺酮（esketamine），但該治療方案因其較多的不良反應(yīng)如肝毒性、認(rèn)知障礙、依賴性等，引起一定的爭(zhēng)議[4]。TRD臨床治療方案的確定遵循美國(guó)國(guó)立精神衛(wèi)生中心的抑郁癥序貫治療原則，如優(yōu)化原則、轉(zhuǎn)換策略、聯(lián)合用藥、增效治療和物理療法等[5]。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRI）是一線抗抑郁處方藥物，同時(shí)也是治療TRD的首選藥物。SSRI對(duì)5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）具有高度選擇性，可通過(guò)阻斷5-HT與其轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)合阻止5-HT的再攝取[6]，間接提高突觸間隙5-HT濃度，從而發(fā)揮抗抑郁作用[7]。SSRI如帕羅西?。╬aroxetine）和西酞普蘭（citalopram）等具有確切的抗抑郁療效，臨床上應(yīng)用廣泛，但由于TRD的特殊性與異質(zhì)性，單一用藥的療效往往差強(qiáng)人意[8]。所以，聯(lián)合用藥已逐漸成為臨床治療的主要方式，且逐漸被醫(yī)患廣泛接受。目前臨床SSRI的主要聯(lián)用方式包括與化學(xué)藥物聯(lián)用（89.91%）、與中藥復(fù)方或中成藥聯(lián)用（7.34%）和與增效劑聯(lián)用（2.75%）（圖1A）。

圖1 2013-2022年選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRl）聯(lián)合用藥治療難治性抑郁癥（TRD）文獻(xiàn)分析.A：SSRI聯(lián)合不同類型藥物治療TRD的文獻(xiàn)比例；B：“難治性抑郁癥-疾病影響-治療策略-聯(lián)合藥物-SSRI”關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖，連線表示關(guān)鍵詞間的相關(guān)性，關(guān)鍵詞字號(hào)大小表示該關(guān)鍵詞出現(xiàn)的頻率.

本文在中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方、PubMed和Web of Science等數(shù)據(jù)庫(kù)以“難治性抑郁癥”、“SSRI”和“聯(lián)合用藥”為關(guān)鍵詞，對(duì)2013-2022年間相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索和篩選，系統(tǒng)歸納、整理并分析SSRI聯(lián)用治療TRD的相關(guān)研究（圖1），以期為臨床TRD治療的合理用藥提供指導(dǎo)，并為后續(xù)系統(tǒng)、深入探討SSRI聯(lián)合用藥治療TRD的機(jī)制提供借鑒。

1 SSRl與化學(xué)藥物聯(lián)用治療TRD

TRD患者除表現(xiàn)出持續(xù)性情緒低落外，往往伴隨幻覺(jué)、妄想等精神病樣癥狀，亦是導(dǎo)致SSRI單獨(dú)用藥難以發(fā)揮療效的重要原因。因此，臨床上常將SSRI與其他類型的抗抑郁藥、非典型抗精神病藥、抗焦慮藥、心境穩(wěn)定劑或抗癲癇藥等聯(lián)用治療TRD。文獻(xiàn)檢索與歸類分析結(jié)果也表明，SSRI與化學(xué)藥物聯(lián)用是TRD治療的主要策略之一（圖1A）。

1.1 與其他抗抑郁藥聯(lián)用

據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前在亞洲地區(qū)，約16.3%臨床醫(yī)師選擇將不同類型抗抑郁藥物聯(lián)用作為治療TRD的重要手段[9]。臨床上與SSRI聯(lián)用治療TRD的其他抗抑郁藥主要有米氮平（mirtazapine）、曲唑酮（trazodone）和阿戈美拉?。╝gomelatine），其中應(yīng)用最多的組合是SSRI和米氮平。

米氮平是一種去甲腎上腺素（noradrenaline，NA）能和特異性5-HT能受體拮抗劑。其通過(guò)選擇性阻斷突觸前α2受體，特異性阻滯5-HT2和5-HT3受體，加強(qiáng)NA能和5-HT能神經(jīng)的傳遞，發(fā)揮抗抑郁作用。研究表明，米氮平分別與氟西?。╢luoxetine）、帕羅西汀或西酞普蘭聯(lián)用對(duì)TRD患者的療效均顯著優(yōu)于單一藥物。同時(shí)，米氮平與帕羅西汀聯(lián)用顯著改善TRD患者的認(rèn)知功能，提高患者血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平[10]；與西酞普蘭聯(lián)用可顯著改善TRD患者炎癥癥狀，改善睡眠質(zhì)量[11]。

如上所述，2種抗抑郁藥聯(lián)用在TRD治療中十分普遍且已被臨床接受。但三藥聯(lián)用的臨床應(yīng)用病例較少[12]，目前這種應(yīng)用模式不具備普適性，其可行性、有效性與安全性仍需更多的基礎(chǔ)與臨床研究證實(shí)。

1.2 與非典型抗精神病藥聯(lián)用

鑒于非典型性抗精神病藥物對(duì)認(rèn)知障礙和情感障礙的顯著作用，此類藥物也常作為抗抑郁藥的輔助藥物。目前常用藥物主要包括奧氮平（olanzapine）、喹硫平（quetiapine）、阿立哌唑（aripiprazole）、氨磺必利（amisulpride）、利培酮（risperidone）、帕利哌酮（paliperidone）、齊拉西酮（ziprasi-done）、舒必利（sulpiride）和依匹哌唑（brexpiprazole）等，其中奧氮平的應(yīng)用占比最大。復(fù)方奧氮平/鹽酸氟西汀膠囊（Symbyax）已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)為首個(gè)治療成人TRD的藥物[13]。

1.3 與抗焦慮藥聯(lián)用

第三代抗焦慮藥物是一類高度選擇性突觸后膜5-HT1A受體激動(dòng)劑?？菇箲]藥物是治療TRD的常用輔助藥物。湯耀明等[18]研究發(fā)現(xiàn)，氟伏沙明（fluvoxamine）與丁螺環(huán)酮（buspirone）聯(lián)用使TRD患者漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）的減分率顯著高于單一用藥，且聯(lián)用組的總有效率（77.80%）顯著高于氟伏沙明單用組（55.02%）。同時(shí)，聯(lián)合用藥并未導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，耐受性較好。

坦度螺酮（tandospirone）與丁螺環(huán)酮作用機(jī)制類似，二者最大的區(qū)別在于對(duì)多巴胺D2受體的親和力不同。坦度螺酮選擇性作用于5-HT1A受體，可有效抑制5-HT能神經(jīng)過(guò)度興奮，使5-HT與突觸后膜5-HT1A和5-HT2A受體的結(jié)合恢復(fù)平衡，從而發(fā)揮抗抑郁功效。有研究表明，帕羅西汀聯(lián)用坦度螺酮對(duì)TRD療效顯著，起效快，同時(shí)對(duì)帕羅西汀引起的性功能障礙也有一定緩解，且無(wú)明顯不良反應(yīng)[19]。聞榮海等[20]研究發(fā)現(xiàn)，丁螺環(huán)酮與帕羅西汀聯(lián)用對(duì)TRD患者的HAMD評(píng)分減分率顯著高于坦度螺酮與帕羅西汀聯(lián)用，即丁螺環(huán)酮與帕羅西汀聯(lián)用臨床總有效率更高。

1.4 與心境穩(wěn)定劑或抗癲癇藥聯(lián)用

心境穩(wěn)定劑（mood stabilizer，MS）是臨床上用于治療躁狂癥和雙相情感障礙的一類藥物，主要包括碳酸鋰和一些抗癲癇藥物。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約4%的醫(yī)師會(huì)選擇MS作為TRD的輔助治療方式。近10年來(lái)，與SSRI聯(lián)用治療TRD的心境穩(wěn)定劑包括鋰鹽、拉莫三嗪（lamotrigine）和丙戊酸鹽。

TRD的特點(diǎn)之一為氧化應(yīng)激顯著增加，腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素6的反式信號(hào)顯著增加[21]。鋰作為一種抗氧化劑，可減輕機(jī)體脂質(zhì)氧化損傷和氧化應(yīng)激[22]。Kin等[23]發(fā)現(xiàn)，鋰鹽對(duì)治療復(fù)發(fā)性情緒障礙或TRD有效。氟西汀單用對(duì)TRD無(wú)效，而與鋰劑聯(lián)用顯著降低TRD模型大鼠強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間，同時(shí)增加海馬神經(jīng)發(fā)生。此外，該研究證實(shí)，聯(lián)合用藥能減輕單用鋰劑產(chǎn)生的多種不良反應(yīng)。張超等[24]研究發(fā)現(xiàn)，碳酸鋰對(duì)氟西汀治療TRD具有一定的增效作用，但該作用略低于阿立哌唑?qū)Ψ魍〉脑鲂ё饔谩?/p>

拉莫三嗪是一種電壓門控性鈉通道阻滯劑，可通過(guò)抑制突觸前膜的鈉離子和鈣離子通道的開放維持細(xì)胞膜穩(wěn)定，同時(shí)通過(guò)抑制谷氨酸釋放及抑制5-HT回收和增加DA釋放發(fā)揮抗抑郁作用[25]。羅群英等[26]研究發(fā)現(xiàn)，拉莫三嗪與帕羅西汀聯(lián)用治療TRD的效果優(yōu)于丙戊酸鎂與帕羅西汀聯(lián)用。

2 SSRl與中藥復(fù)方或中成藥聯(lián)用治療TRD

中醫(yī)認(rèn)為，TRD病程更長(zhǎng)，其臨床證候不同于普通抑郁癥所表現(xiàn)的肝郁氣滯，更多表現(xiàn)為更深程度的肝郁脾虛、肝郁痰阻等[27]?；诖?，中醫(yī)認(rèn)為TRD的治療總則為順氣開郁、疏肝健脾。因此，與SSRI聯(lián)用治療TRD的中藥復(fù)方（含自擬方）或中成藥多以歸肝、脾經(jīng)者為君藥。SSRI與中藥復(fù)方或中成藥聯(lián)用治療TRD見(jiàn)表1。

表1 SSRl聯(lián)合中藥復(fù)方或中成藥治療難治性抑郁癥的臨床有效率或HAMD評(píng)分（SSRI組；聯(lián)用組）

2.1 SSRl聯(lián)合疏肝解郁類中藥復(fù)方或中成藥

百樂(lè)眠膠囊由刺五加、百合和首烏藤等組成，具有養(yǎng)心安神之效，常用于改善肝郁陰虛型失眠。古力巴克然木·阿布拉等[28]發(fā)現(xiàn)，百樂(lè)眠膠囊與氟西汀聯(lián)用可有效改善TRD患者的臨床癥狀，尤其對(duì)失眠嚴(yán)重、記憶功能損害的患者療效顯著。疏肝解郁膠囊由貫葉金絲桃和刺五加組成。貫葉金絲桃歸肝經(jīng)，具有疏肝解郁之效；刺五加歸脾、腎經(jīng)，有益氣健脾、補(bǔ)腎安神的作用。該中成藥疏肝解郁、健脾安神的功能主治與TRD肝郁脾虛的證候特點(diǎn)一致。黃國(guó)哲[29]研究發(fā)現(xiàn)，疏肝解郁膠囊與西酞普蘭聯(lián)用顯著抑制5-HT和DA的再攝取，發(fā)揮協(xié)同增效作用。此外，倪曉東等[30]研究發(fā)現(xiàn)，二者聯(lián)用有效降低TRD患者體內(nèi)炎癥因子的表達(dá)，對(duì)甲狀腺激素紊亂也有一定的調(diào)節(jié)作用。

解郁丸具有疏肝解郁、養(yǎng)心安神之效。方中柴胡、白芍、當(dāng)歸、郁金、茯苓、合歡皮聯(lián)合發(fā)揮行氣開郁之效，輔以百合、甘草滋陰潤(rùn)肺。張志琴等[31]發(fā)現(xiàn)，解郁丸與西酞普蘭聯(lián)用顯著抑制TRD患者5-HT和NA的再攝取，提高BDNF水平，臨床療效優(yōu)于西酞普蘭單用。同樣地，陳寧貴等[32]將西肽普蘭與解郁丸聯(lián)用得到了相同的結(jié)果。

疏肝解憂湯以柴胡為君藥，疏肝解郁；白芍、枳實(shí)為臣藥，柔肝理氣；佛手、玫瑰花、郁金、梔子、川芎、赤芍為佐藥，行理氣和中、行氣止痛、養(yǎng)血安神之效；甘草為使藥，具健脾益氣之效。方中諸藥相合具有良好的疏肝解郁、理氣活血、健脾化痰之效。牛雁[33]研究發(fā)現(xiàn)，氟西汀和疏肝解憂湯聯(lián)用顯著降低TRD患者的HAMD得分，臨床療效確切。

疏利少陽(yáng)方由小柴胡湯演變而來(lái)，為和解少陽(yáng)的經(jīng)典方劑。據(jù)報(bào)道，疏利少陽(yáng)方與帕羅西汀聯(lián)用能顯著降低TRD患者的中醫(yī)證候積分、漢密爾頓焦慮量表評(píng)分和HAMD評(píng)分等，不僅具有顯著療效，還可改善TRD患者的焦慮情緒[34]。

2.2 SSRl聯(lián)合清熱解郁類中藥復(fù)方或中成藥

中醫(yī)理論認(rèn)為，火熱是郁證病程延長(zhǎng)的關(guān)鍵因素，即火熱是抑郁癥轉(zhuǎn)為難治的關(guān)鍵因素。臨床亦可應(yīng)用SSRI與清熱解郁類中藥復(fù)方或中成藥聯(lián)用治療TRD。

清熱解郁方中丹皮、梔子行清熱之效，知母、天冬、生地養(yǎng)陰生津，滋陰潤(rùn)燥；郁金、茯苓、香附、白術(shù)共行疏肝解郁、寧心健脾之效。袁海寧等[35]研究發(fā)現(xiàn)，清熱解郁方對(duì)氟西汀有增效作用，可顯著緩解TRD患者的焦慮情緒。

解郁顆粒是以百合知母湯為基礎(chǔ)方的顆粒劑，方中百合行養(yǎng)陰潤(rùn)肺、清心安神之效，知母行清熱瀉火、滋陰潤(rùn)燥之效，二者合用主治陰虛熱證。劉杰等[27]研究報(bào)道，解郁顆粒與帕羅西汀合用有效改善TRD患者的睡眠障礙與焦慮情緒，具有良好的臨床療效。

臨床上，中醫(yī)藥以其低毒、安全性高、整體效應(yīng)強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)在治療諸如抑郁癥等慢性疾病中被廣泛應(yīng)用。目前中西藥聯(lián)合用藥治療TRD的基礎(chǔ)研究相對(duì)薄弱，但可以肯定的是，整合宏觀與微觀、整體與具體的中西醫(yī)結(jié)合、中西藥聯(lián)用將是現(xiàn)在及未來(lái)治療抑郁癥等精神類慢性疾病，尤其是TRD等高復(fù)發(fā)率、高致殘率、帶來(lái)極大社會(huì)負(fù)擔(dān)的疾病的主流趨勢(shì)。

3 SSRl聯(lián)合其他增效劑治療TRD

增效治療是治療TRD的主流策略之一，是指在抗抑郁藥的基礎(chǔ)上加入其他增效劑以增強(qiáng)抗抑郁藥物的治療效果。目前臨床常用的增效劑包括甲狀腺素、不飽和脂肪酸和益生菌等。

3.1 SSRl聯(lián)合甲狀腺素

甲狀腺素為氨基酸衍生物，有促進(jìn)新陳代謝和發(fā)育，提高神經(jīng)系統(tǒng)興奮性等重要作用，主要參與生命體的物質(zhì)與能量代謝。TRD患者往往伴隨甲狀腺功能減退的臨床表征，主要表現(xiàn)為血清皮質(zhì)醇水平升高、促甲狀腺釋放激素興奮試驗(yàn)遲鈍等[36]。此外，甲狀腺功能減退又影響著TRD的嚴(yán)重程度，補(bǔ)充甲狀腺激素是TRD治療的有效策略之一。

?ojko等[37]研究發(fā)現(xiàn)，在抗抑郁藥物的基礎(chǔ)上加用治療劑量的甲狀腺素（每天100 μg），對(duì)TRD患者（尤其是女性）有顯著療效。該增效作用主要體現(xiàn)在甲狀腺激素增強(qiáng)5-HT能神經(jīng)傳遞，誘導(dǎo)5-HT1A和5-HT1自身受體脫敏，增強(qiáng)抗抑郁藥療效。秦楊等[38]研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺素與帕羅西汀聯(lián)用治療TRD的療效稍低于文拉法辛與帕羅西汀聯(lián)用，但其不良反應(yīng)顯著小于后者，更適于在臨床推廣使用。

3.2 SSRl聯(lián)合不飽和脂肪酸

多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）是人體必須的營(yíng)養(yǎng)素，是細(xì)胞膜的重要組分，在生物體內(nèi)有十分重要的生理功能和保健作用，尤其在機(jī)體發(fā)育階段，大腦發(fā)育過(guò)程中脂肪酸的缺乏可能是產(chǎn)生情緒障礙的潛在危險(xiǎn)因素[39]。近年來(lái)研究表明，ω-3PUFA及其衍生物通過(guò)影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞、促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生與神經(jīng)保護(hù)、維持腸道穩(wěn)態(tài)發(fā)揮抗抑郁作用，改善抑郁癥狀[40]。Krawczyk等[41]研究表明，ω-3PUFA與帕羅西汀聯(lián)用顯著改善TRD患者的抑郁癥狀，其作用效果與帕羅西汀和鋰鹽聯(lián)用相當(dāng)。同時(shí)，Jahangard等[42]研究發(fā)現(xiàn)，ω-3PUFA與西酞普蘭聯(lián)用在顯著改善抑郁癥狀的基礎(chǔ)上還可顯著提高患者的睡眠質(zhì)量。

3.3 SSRl聯(lián)合益生菌

隨著近年來(lái)對(duì)“腦-腸”軸研究的逐漸增多，越來(lái)越多的研究結(jié)果提示，腸道微生物失調(diào)與抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。益生菌已作為一種新興的增效劑在臨床上應(yīng)用于普通抑郁癥的治療。目前，益生菌在TRD治療中暫未得到大面積應(yīng)用與推廣，但也有部分研究結(jié)果證實(shí)其具有優(yōu)良的輔助效果。Miyaoka等[43]研究發(fā)現(xiàn)，輔助性丁酸梭狀芽胞桿菌CBM588分別與氟伏沙明、帕羅西汀、艾司西酞普蘭（escitalopram）和舍曲林（sertraline）聯(lián)用均顯著改善TRD患者的抑郁癥狀，提高患者對(duì)藥物的反應(yīng)性，且未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，基于益生菌在有效性、安全性和耐受性等方面的優(yōu)勢(shì)，亦可能成為開發(fā)TRD新療法的重要方向。

綜上所述，臨床常用的增效劑多與機(jī)體的一些必需元素或機(jī)體腸道微生態(tài)相關(guān)，也從側(cè)面印證著機(jī)體內(nèi)環(huán)境在疾病發(fā)生發(fā)展中的重要作用。機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂可能是抑郁癥發(fā)病的導(dǎo)火索，而抑郁癥也繼發(fā)性地造成機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂的進(jìn)一步惡化。已有的研究結(jié)果提示，在抑郁癥尤其是TRD診療過(guò)程中，應(yīng)整合西醫(yī)“辨靶”與中醫(yī)“辯證”的特點(diǎn)，充分發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合、中西藥聯(lián)用的優(yōu)勢(shì)，通過(guò)“對(duì)癥”與“扶正”相結(jié)合的方式增強(qiáng)藥物療效，提高機(jī)體抗擊疾病的能力，提高患者生活質(zhì)量。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

聯(lián)合治療是國(guó)內(nèi)外指南治療TRD的首選，且各種不同的聯(lián)合治療方案均有不同級(jí)別的循證證據(jù)支持。我國(guó)TRD治療指南亦以SSRI為首選，同時(shí)指出，在現(xiàn)有研究中，SSRI聯(lián)合其他藥物治療TRD較為安全且效果更優(yōu)。不同的聯(lián)合用藥方案從獨(dú)特的角度發(fā)揮協(xié)同增效作用，但現(xiàn)有研究存在給藥劑量差異較大、樣本篩選條件不同等問(wèn)題。此外，聯(lián)合用藥還應(yīng)考慮藥物間的相互作用，而目前關(guān)于SSRI聯(lián)合用藥治療TRD的基礎(chǔ)研究較少，協(xié)同及增效的作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步深入研究，制約著臨床合理用藥?？紤]到上述因素，有效治療方案的確定仍需要更多樣本量和更為規(guī)范的臨床試驗(yàn)。后續(xù)研究可以TRD病因病機(jī)為切入點(diǎn)，基于經(jīng)典的藥效數(shù)據(jù)，整合多學(xué)科思維，綜合應(yīng)用組學(xué)、分子生物學(xué)、微生物學(xué)、深度學(xué)習(xí)、數(shù)理模型等交叉學(xué)科方法和技術(shù)，系統(tǒng)、全面、科學(xué)地闡釋聯(lián)合用藥的科學(xué)內(nèi)涵。