芳香化酶抑制劑預(yù)防絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜息肉復(fù)發(fā)的臨床療效分析

金 欣 李桂林

江蘇省徐州市婦幼保健院婦科十五病區(qū)，江蘇徐州 221009

子宮內(nèi)膜息肉（endometrial polyps，EP）是常見的婦科良性疾病，是突出于子宮內(nèi)膜表面的有蒂或無蒂贅生物，由子宮內(nèi)膜腺體和含有厚壁血管的纖維化內(nèi)膜間質(zhì)構(gòu)成[1]。EP常見于圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后婦女，部分患者與使用他莫昔芬有關(guān)。臨床上可出現(xiàn)經(jīng)期出血、月經(jīng)過多、不孕以及絕經(jīng)后出血，在體檢或其他原因進(jìn)行超聲檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)的病例可能尚無臨床癥狀[2]。

EP惡變指息肉表面的息肉內(nèi)或內(nèi)膜腺體發(fā)生癌變，但息肉根蒂部及其周圍內(nèi)膜正常[3]。目前，由于各種研究納入的人群不同，且未嚴(yán)格限定EP惡變的定義，故報(bào)道的EP惡變率差異性較大，惡變率在0～12.9%[4-7]。目前認(rèn)為，絕經(jīng)前婦女息肉惡變風(fēng)險(xiǎn)低，惡變的風(fēng)險(xiǎn)隨年齡的增長(zhǎng)而增加[8]。EP的發(fā)病呈激素依賴性，即EP組織腺體中雌激素受體高表達(dá)，孕激素受體相對(duì)低表達(dá)，致使子宮內(nèi)膜對(duì)雌激素過度反應(yīng)增生形成息肉[9]。絕經(jīng)后患者應(yīng)用芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI），通過抑制芳香化酶活性，阻斷體內(nèi)雄激素轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇，從而降低子宮內(nèi)膜局部雌激素水平，故本研究探討AI在預(yù)防絕經(jīng)后EP復(fù)發(fā)的臨床價(jià)值及意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2021年1月徐州市婦幼保健院臨床確診為EP的絕經(jīng)后患者共58例，年齡50～65歲，絕經(jīng)1～15年，均行宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)（transcervical resection of polyp，TCRP），術(shù)后病理結(jié)果均為良性EP。根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法將患者分為研究組與對(duì)照組。研究組30例患者術(shù)后應(yīng)用AI；對(duì)照組28例患者術(shù)后僅觀察隨訪。本研究經(jīng)過徐州市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)[2021]倫審第（01）號(hào)），患者均簽署知情同意書。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合第9版《婦產(chǎn)科學(xué)》[10]中EP臨床診斷，患者白帶增多、不規(guī)則陰道出血等；術(shù)前均告知患者手術(shù)操作流程，患者同意參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心、肺等功能衰竭不能行手術(shù)治療者；合并精神神經(jīng)障礙者；合并凝血功能異常者。

1.3 方法

研究組術(shù)后口服AI來曲唑（恒瑞藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H19991001，規(guī)格：2.5 mg）1 mg，1次/d，連續(xù)3個(gè)月。對(duì)照組術(shù)后僅觀察隨訪，不服藥。

1.4 觀察指標(biāo)

研究組及對(duì)照組患者切除EP標(biāo)本均行組織病理學(xué)檢查及免疫組化SP法檢測(cè)絕經(jīng)后EP中雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）表達(dá)水平，同時(shí)采用ELISA法檢測(cè)患者外周血中雌激素水平。比較兩組患者術(shù)后1、3、6、12個(gè)月超聲檢查子宮內(nèi)膜厚度、血清生化指標(biāo)肝腎功能[谷丙轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、肌酐（Cr）]、體重指數(shù)（BMI）、外周血中雌孕激素水平，隨訪術(shù)后1年息肉復(fù)發(fā)情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，行t檢驗(yàn) ，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用[M（P25，P75）]表示，采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者ER、PR表達(dá)水平

免疫組化結(jié)果顯示兩組患者的ER、PR表達(dá)水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表2、圖1。

表2 兩組雌孕激素受體表達(dá)情況[n（%）]

圖1 免疫組化ER表達(dá)情況

2.2 術(shù)后隨訪兩組患者各指標(biāo)的變化

術(shù)后分別隨訪1、3、6、12個(gè)月兩組ALT、AST、Cr、BMI，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。子宮內(nèi)膜厚度、外周血雌激素水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。研究組無術(shù)后復(fù)發(fā)，對(duì)照組2例復(fù)發(fā)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后各指標(biāo)變化情況

3 討論

EP具有特征性的病理表現(xiàn)，其絕大部分為良性病變[11]，患者局部雌孕激素受體水平不平衡，雌激素受體高表達(dá)可能是絕經(jīng)后女性EP發(fā)病的病理生理基礎(chǔ)[12]。芳香化酶是雄激素轉(zhuǎn)化成雌激素過程中關(guān)鍵的限速酶，其能作用于不同組織中特異性的雄激素底物，產(chǎn)生不同活性的雌激素。來曲唑是一種口服的具有高度特異性的第3代非甾體類AI，為人工合成的三苯三唑類衍生物[13-14]。其可抑制絕經(jīng)后患者腎上腺中生成的雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌酮，從而明顯地降低血漿雌激素水平，芳香化酶抑制劑治療EP的機(jī)制是阻斷子宮內(nèi)膜局部以及卵巢產(chǎn)生過多的雌激素[15-16]同時(shí)，其可以下調(diào)子宮內(nèi)膜中的雌激素受體表達(dá)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜萎縮。

絕經(jīng)后出現(xiàn)不規(guī)則的陰道出血，是此類患者的主要臨床表現(xiàn)，且有研究發(fā)現(xiàn)，伴有絕經(jīng)后出血癥狀的患者相比較無癥狀的更容易發(fā)生惡變[17-19]。對(duì)于這種高風(fēng)險(xiǎn)患者，婦科醫(yī)生在行TCRP手術(shù)中，對(duì)于EP周圍的內(nèi)膜組織也應(yīng)該行診刮，一并送病理檢查。同時(shí)提示病理科醫(yī)生在病理診斷中，對(duì)這種絕經(jīng)后女性發(fā)生的EP，更加應(yīng)該充分取材、仔細(xì)檢查，謹(jǐn)防遺漏癌變的病灶，必要時(shí)需要借助免疫組化染色進(jìn)行診斷及分型，以便更好地指導(dǎo)婦科臨床診療及后續(xù)長(zhǎng)期隨訪管理，早期干預(yù)避免EP復(fù)發(fā)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)惡變傾向，謹(jǐn)防疾病進(jìn)展。

另外，部分患者行EP切除術(shù)后有著高復(fù)發(fā)率，據(jù)統(tǒng)計(jì)，單發(fā)息肉年復(fù)發(fā)率約為13.4%，多發(fā)息肉的年復(fù)發(fā)率為45.5%。其中EP復(fù)發(fā)的高危因素包括：多發(fā)性息肉、既往有EP切除史、患者同時(shí)合并有子宮內(nèi)膜異位癥或者子宮內(nèi)膜增生等。因此，臨床對(duì)于某些有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的EP，術(shù)后需要藥物長(zhǎng)期管理，并要求臨床醫(yī)生根據(jù)患者的近遠(yuǎn)期生育需求以及是否絕經(jīng)做出個(gè)體化分層次的藥物治療選擇。

綜上所述，EP臨床發(fā)病率高，行TCRP手術(shù)治療后復(fù)發(fā)率較高[20]。術(shù)后藥物治療在高危人群中預(yù)防息肉術(shù)后復(fù)發(fā)及防止惡變、包括控制癥狀的作用尤為重要，其長(zhǎng)期管理應(yīng)當(dāng)引起婦科臨床醫(yī)生高度重視。同時(shí)，作為臨床醫(yī)生應(yīng)針對(duì)不同患者的診療需求和臨床訴求為導(dǎo)向，分層次個(gè)體化規(guī)范化隨訪管理。幫助患者選擇恰當(dāng)?shù)乃幬镏委煼桨?，預(yù)防復(fù)發(fā)，謹(jǐn)防絕經(jīng)后患者EP惡變，使患者最大化獲益。但其具體有效措施或藥物仍需要廣大臨床醫(yī)生進(jìn)一步探索。本研究中AI在預(yù)防絕經(jīng)后患者EP復(fù)發(fā)具有一定的臨床療效和意義，期待進(jìn)一步探索后臨床應(yīng)用和推廣。