SGLT-2抑制劑使2型糖尿病患者獲益機(jī)制研究進(jìn)展

潘 娟 閆朝麗

1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古呼和浩特 010050；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，內(nèi)蒙古呼和浩特 010050

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑（sodiumglucose cotransporter type-2 inhibitors，SGLT-2is）是一種不依賴于胰島素發(fā)揮降糖作用的藥物，其作用于近端腎小管上皮細(xì)胞膜的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT-2），該蛋白負(fù)責(zé)將小管液中被濾過(guò)的大部分葡萄糖和Na+重吸收?？诜GLT-2is的T2DM患者，不僅血糖得到控制，其血脂、血尿酸、血壓、心血管和腎病預(yù)后得到改善?，F(xiàn)就SGLT-2is使T2DM患者獲益機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 降糖機(jī)制

SGLTs是一種膜蛋白家族，具有類似的核心結(jié)構(gòu)，參與葡萄糖、氨基酸、維生素、滲透性物質(zhì)和一些離子的運(yùn)輸。SGLT-2屬于SGLTs家族，幾乎完全存在于近端腎小管S1段，對(duì)葡萄糖的運(yùn)輸能力高，但親和力低。腎小球過(guò)濾的葡萄糖約有90%由SGLT-2負(fù) 責(zé) 再 吸 收[1]。SGLT-2is通 過(guò) 阻 斷SGLT-2的功能，使大量葡萄糖從尿液中排出，達(dá)到降低血糖的目的。因其發(fā)揮降糖作用不通過(guò)胰島素，SGLT-2is誘發(fā)低血糖風(fēng)險(xiǎn)小。Roden等[2]隨機(jī)給予新發(fā)T2DM患者恩格列凈或西格列汀單藥治療，SGLT-2is組患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）降幅顯著且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多個(gè)meta分析及系統(tǒng)性綜述指出，經(jīng)SGLT-2is治療后的糖尿病患者降糖效果均優(yōu)于安慰劑組[3]。

2 保護(hù)糖尿病患者腎臟功能

來(lái)自隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證據(jù)表明，SGLT-2is顯示了降糖療效，同時(shí)具有足夠的心血管（CV）安全性[4]。SGLT-2is對(duì)T2DM患者和非T2DM患者的心臟和腎臟預(yù)后均有顯著益處[5]。Packer等[6]研究在無(wú)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS系統(tǒng)）背景下進(jìn)行，平均隨訪時(shí)間為2.62年，研究對(duì)象為T2DM和慢性腎臟病患者，顯示安慰劑組腎功能衰竭和心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于卡格列凈組。SGLT-2is保護(hù)腎臟機(jī)制：①管球反饋機(jī)制。血液中葡萄糖及Na+經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)后大部分被近端小管重吸收，位于遠(yuǎn)曲小管的致密斑根據(jù)感受到的小管液內(nèi)Na+濃度的不同，調(diào)節(jié)入球小動(dòng)脈血管收縮功能狀態(tài)，維持腎小球內(nèi)壓平衡。應(yīng)用SGLT-2is的患者，原尿中葡萄糖及Na+重吸收下降，致密斑感受到小管液中的Na+濃度高，機(jī)體啟動(dòng)管球反饋機(jī)制，使入球小動(dòng)脈收縮，腎小球內(nèi)壓下降，從而保護(hù)腎臟功能。尿蛋白的出現(xiàn)是腎功能受損的表現(xiàn)，從腎小球?yàn)V過(guò)的蛋白損害腎小球系膜細(xì)胞及腎近曲小管細(xì)胞。應(yīng)用SGLT-2is的患者因腎小球高濾過(guò)狀態(tài)的改善，可延緩蛋白尿的發(fā)生[7]。②腎小管間質(zhì)纖維化。糖尿病腎病的病理表現(xiàn)之一為腎小管間質(zhì)纖維化。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（transforming growth factor beta 1，TGFβ1）是致使細(xì)胞纖維化和肥厚的細(xì)胞因子，其刺激腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生纖維連接蛋白、層粘連蛋白、Ⅰ型和Ⅳ型膠原等細(xì)胞外基質(zhì)。在糖尿病腎病發(fā)展過(guò)程中的高糖環(huán)境、活性氧、血管緊張素Ⅱ、糖基化產(chǎn)物AGEs和蛋白激酶C激活等都可刺激腎臟TGFβ1活性增強(qiáng)[7]。在一項(xiàng)用人腎小管上皮細(xì)胞系作為研究對(duì)象的體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，SGLT-2的表達(dá)受經(jīng)典TGFβ1信號(hào)通路的直接調(diào)控，TGFβ1會(huì)增加SGLT-2的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)高糖環(huán)境形成，而高糖又增加TGFβ1產(chǎn)生，形成惡性循環(huán)[8]。SGLT-2is可阻斷細(xì)胞高糖環(huán)境，從而減少TGFβ1產(chǎn)生，改善腎小管間質(zhì)纖維化。③減少炎癥反應(yīng)。高糖誘導(dǎo)Toll樣受體-4（TLR4）的表達(dá)，增加核因子κB（NF-κB）和激活蛋白1的核脫氧核糖核酸結(jié)合，誘導(dǎo)白介素-6（IL-6）的分泌。TLR4是在白細(xì)胞和腎臟細(xì)胞中表達(dá)的固有免疫受體，參與外源性（病原體來(lái)源的脂多糖）或內(nèi)源性（組織來(lái)源）配體激活的炎癥過(guò)程及NF-κB介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，高糖誘導(dǎo)TLR4表達(dá)。恩格列凈消除高糖環(huán)境可減輕上述因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[9]。④降低RAAS系統(tǒng)激活及氧化應(yīng)激。RAAS系統(tǒng)被不恰當(dāng)激活是糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制之一，其導(dǎo)致足細(xì)胞、系膜細(xì)胞和近端腎小管細(xì)胞局部的AngⅡ過(guò)度生成，誘導(dǎo)腎臟血管收縮，尿鈉排泄減少，血壓升高。腎內(nèi)的RAAS是由高糖、炎癥細(xì)胞因子或缺氧激活。Shin等[10]使用轉(zhuǎn)基因2型糖尿病大鼠動(dòng)物模型評(píng)估達(dá)格列凈對(duì)腎臟損害影響的研究表明，長(zhǎng)期使用達(dá)格列凈能降低腎內(nèi)RAAS激活、氧化應(yīng)激、炎癥和纖維化的發(fā)生。⑤改善腎缺氧。Aberle等[11]將接受胰島素治療的糖尿病患者分為四組，分別為安慰劑組，2.5 mg、5 mg和10 mg的達(dá)格列凈組，研究共觀察104周，結(jié)果顯示達(dá)格列凈組的紅細(xì)胞壓積和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)以劑量依賴方式增加。在治療開(kāi)始8周網(wǎng)織紅細(xì)胞升高，隨后又降至基線以下。升高的紅細(xì)胞壓積可能通過(guò)提升全身氧輸送來(lái)改善腎缺氧，保持心功能和心排血量來(lái)維持腎臟灌注。該研究提出紅細(xì)胞壓積的升高是由于EPO刺激紅細(xì)胞生成。SGLT-2需依賴腎小管基底外側(cè)膜的Na+/k+ATP提供能量來(lái)轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖，糖尿病患者的SGLT-2對(duì)葡萄糖攝取增加，導(dǎo)致Na+/K+泵消耗ATP增加，腎近端小管細(xì)胞線粒體耗氧增加，從而降低腎皮質(zhì)的氧分壓[12]。此外，低氧環(huán)境誘導(dǎo)產(chǎn)生EPO的成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞。SGLT-2is降低葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，減少對(duì)ATP的消耗，改善腎臟低氧環(huán)境，可恢復(fù)近端小管上皮細(xì)胞的正常生理和代謝功能，誘導(dǎo)肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楫a(chǎn)生EPO的成纖維細(xì)胞[13]。見(jiàn)圖1。

圖1 SGLT-2is轉(zhuǎn)運(yùn)Na+及葡萄糖

3 SGLT-2is減少心血管事件發(fā)生

Packer等[6，14]研究中指出將恩格列凈使用在心力衰竭患者組的心血管病死或心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)均較安慰劑組下降，無(wú)論入組的患者是否患有糖尿病。EMPA-REG OUTCOME研究對(duì)象大部分患有心血管疾病，患者被隨機(jī)分配到恩格列凈組與安慰劑組。相較于安慰劑組，恩格列凈組心血管事件的主要復(fù)合結(jié)局降低了14%，心血管病死率降低了30%。SGLT-2抑制劑保護(hù)心臟功能機(jī)制：①減輕心臟前負(fù)荷。SGLT-2is通過(guò)腎臟排出體內(nèi)過(guò)多的葡萄糖，產(chǎn)生滲透性利尿的作用在短期內(nèi)能降低循環(huán)血容量，減輕心臟前負(fù)荷，并且選擇性減少人體組織間液，不增加低血壓風(fēng)險(xiǎn)[15]。②抑制心肌細(xì)胞鈉-氫交換。心力衰竭患者中鈉-氫交換蛋白1（Na+/H+exchanger，NHE1）活性增加，Na+過(guò)多進(jìn)入心肌細(xì)胞內(nèi)，心肌細(xì)胞膜上的Na+/Ca2+交換蛋白加強(qiáng)運(yùn)轉(zhuǎn)，胞漿Ca2+濃度增加，導(dǎo)致線粒體內(nèi)Ca2+濃度下降，心肌收縮功能受到影響。SGLT-2is可抑制NHE1活性，改善心臟功能障礙[16]。③心肌細(xì)胞能量代謝轉(zhuǎn)化。正常情況下，心肌細(xì)胞利用葡萄糖作為能量供應(yīng)。SGLT-2使體內(nèi)葡萄糖通過(guò)尿液排出體外，細(xì)胞轉(zhuǎn)向利用體內(nèi)脂肪氧化產(chǎn)生的酮體供能。β-羥丁酸被稱為高效節(jié)氧能源，高濃度的酮體增加心臟細(xì)胞ATP產(chǎn)生，保護(hù)心肌細(xì)胞線粒體功能，且對(duì)氧化還原引起的心肌毒性有保護(hù)作用[17]。④減少心外膜脂肪組織。心外膜脂肪組織分泌促纖維化及促炎癥細(xì)胞因子，對(duì)心肌細(xì)胞和冠狀動(dòng)脈產(chǎn)生不利影響[18]。SGLT-2is可使瘦素產(chǎn)生下降，減少內(nèi)臟、血管及心包周圍脂肪組織沉積[19]。⑤改善血管內(nèi)皮功能。血管內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生過(guò)程中的重要一步，血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能（flow-mediated dilation，F(xiàn)MD）被公認(rèn)為評(píng)估早期內(nèi)皮功能障礙的指標(biāo)，Shigiyama等[20]研究發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈可以顯著改善FMD。高糖狀態(tài)下AGEs產(chǎn)生增多，促發(fā)氧化應(yīng)激，影響動(dòng)脈血管彈性，在糖尿病小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)SGLT-2is可降低AGEs，改善血管內(nèi)皮功能[21]。

4 SGLT-2is改善代謝疾病

糖尿病、高血壓、高脂血癥、肥胖及高尿酸血癥等代謝性疾病的發(fā)病率逐年上升，對(duì)全球性健康是重要挑戰(zhàn)，也是誘發(fā)心腦血管疾病及腎臟疾病的因素。SGLT-2is可以通過(guò)糾正代謝異常發(fā)揮保護(hù)心腎功能。

①降低血壓、體重：一項(xiàng)對(duì)T2DM患者的meta分析結(jié)果顯示，SGLT-2is可使舒張壓平均下降約1.46 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），收縮壓平均降低2.46 mmHg；在非糖尿病患者中，可觀察到恩格列凈能顯著降低24 h舒張壓和收縮壓[22-23]。SGLT-2is通過(guò)尿液排出60～80 g葡萄糖（240～320 cal）減輕體重，使體重平均減輕2～4 kg[24]。SGLT-2is使血容量短暫下降、改善血管內(nèi)皮功能、減輕RAAS系統(tǒng)的激活、使能量利用轉(zhuǎn)向酮體及降低體內(nèi)脂肪含量等均可影響血壓，達(dá)到降壓作用[25]。②改善血脂：糖尿病患者血脂異常以高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低、血清三酰甘油（TG）升高和小而低密度脂蛋白膽固醇（s-LDL）升高為特點(diǎn)。目前認(rèn)為SGLT-2is在一定程度上增加HDL-C，降低TG[26]。然而，血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平的變化仍存在爭(zhēng)議。③降低血尿酸：血液中的尿酸經(jīng)過(guò)腎小球后，部分被濾過(guò)進(jìn)入小管液，被小管上皮細(xì)胞膜上特定蛋白重吸收入血液，在這一過(guò)程中，葡萄糖易化轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9（GLUT9）占主要作用。SGLT-2is使未被重吸收的葡萄糖增加，腎臟近曲小管頂膜增多的葡萄糖與尿酸鹽競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合 GLUT9，尿酸重吸收減少，排泄增加，血尿酸降低。此外，SGLT-2is通過(guò)排糖產(chǎn)生的滲透性利尿作用也可將尿酸攜帶出體外[27]。62項(xiàng)研究（包括34 941例患者）的meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，任何一項(xiàng)研究中的患者經(jīng)SGLT-2is治療后血清尿酸水平均顯著下降，這歸因于尿酸排泄增加，而不是產(chǎn)生減少[28-29]。

5 結(jié)論

SGLT-2is不僅改善糖尿病患者的血糖，還可以通過(guò)減輕體重、降低血壓、促進(jìn)尿酸排泄、改善血脂、保護(hù)血管內(nèi)皮功能和減輕體內(nèi)氧化應(yīng)激水平等保護(hù)糖尿病或非糖尿病患者的心腎功能。目前有關(guān)SGLT-2is使T2DM患者獲益機(jī)制仍不清楚，需要科研者及臨床工作者的探索，來(lái)指導(dǎo)臨床實(shí)踐，使更多患者受益。