肺結(jié)節(jié)危險因素和良惡性預(yù)測模型研究進展

熊 英 陸霓虹

1.大理大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，云南昆明 671003；2.昆明市第三人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 云南省傳染性疾病臨床醫(yī)學(xué)中心，云南昆明 650041

國際癌癥研究機構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，IARC）公布的數(shù)據(jù)顯示，2020年中國肺癌的發(fā)病率（56.3/100 000）和病死率（49.4/100 000）均居于所有惡性腫瘤的首位[1]。通常肺癌患者五年生存率約為18%，但是其中的ⅠA期患者卻大于75%[2]，故早期發(fā)現(xiàn)肺癌，可以極大地提高其生存率。為大幅度降低肺癌的病死率，可以在肺結(jié)節(jié)（pulmonary nodule，PN）高危人群中進行低劑量CT篩檢，發(fā)現(xiàn)PN并進行管理，盡可能發(fā)現(xiàn)早期肺癌，提高患者的生存率。目前PN的診療方面存在良性結(jié)節(jié)診療過度和惡性結(jié)節(jié)診療不足的問題，考慮到成本-效益問題，應(yīng)綜合評估，然后對PN人群進行分類管理，盡量減少不必要的侵入性檢查，取得更大的收益。在臨床工作中，對于PN良惡性的判斷多數(shù)是基于醫(yī)生的經(jīng)驗性判斷，這可能缺乏一定的客觀性。迄今為止，已有許多預(yù)判PN的良惡性的診斷模型被開發(fā)出來，本研究就PN危險因素和良惡性預(yù)測模型做一綜述，并對未來PN的管理模式提出了設(shè)想。

1 危險因素

1.1 年齡

隨著年齡的增長，PN的檢出率也隨之增加，且呈現(xiàn)線性增長趨勢[3-5]。有相關(guān)研究表明，小于40歲的人群中，PN檢出率低于3%，而年齡大于60歲人群中，檢出率可高達50%[6]。隨著機體向老年化發(fā)展，免疫力在逐步降低，細胞的自我修復(fù)能力降低，抵抗有害暴露因素的能力在逐步減弱，容易發(fā)生各種疾病[7]。

1.2 性別

性別是否和PN發(fā)生相關(guān)，尚有爭議，但是在兩個納入上萬人的研究中[4，7]，均發(fā)現(xiàn)男性人群中有更高的PN檢出率，猜測這可能與男性人群有更高的吸煙率以及更多的不良生活習(xí)慣有關(guān)[8]。

1.3 吸煙史

吸煙可以通過直接損傷細胞DNA或影響細胞轉(zhuǎn)錄翻譯的過程引起細胞惡性變，從而成為PN發(fā)生的誘因[9]。在Gould的研究中，發(fā)現(xiàn)吸煙人群肺部結(jié)節(jié)的檢出率明顯高于非吸煙人群，吸煙是誘發(fā)肺癌的獨立危險因素（OR=7.9）[10]。一項肺癌篩檢的研究結(jié)果顯示，在＞50歲的吸煙者人群中，PN的檢出率接近50%，而10%的吸煙者在隨后1年的隨訪中會出現(xiàn)新發(fā)的PN[11]。Kwon等[12]發(fā)現(xiàn)在中度和重度吸煙人群中，PN的發(fā)生率明顯增高。

1.4 既往腫瘤史、家族腫瘤史

PN常見于癌癥患者，這些病變通常被認為是肺部轉(zhuǎn)移，但對于一些有肺癌危險因素的患者，如煙草暴露，新的PN并不總是代表轉(zhuǎn)移。Beller等發(fā)現(xiàn)50%的PN為肺轉(zhuǎn)移，26%為原發(fā)性肺癌[13]。Rena等報道了131例有腫瘤病史的PN患者，轉(zhuǎn)移性疾病、原發(fā)性肺癌和良性疾病分別占49%、44%和7%[14]。研究表明，家族腫瘤史和既往腫瘤史均是PN的獨立危險因素[8，11]。

1.5 室內(nèi)空氣污染

室內(nèi)空氣污染物包括家庭空氣污染物（household air pollution，HAP）、二手煙、家具釋放的甲醛、燃氣產(chǎn)生的氮氧化合物以及建筑材料所含的揮發(fā)性有機化合物等[5]。在一項基于中國北方人群的研究中發(fā)現(xiàn)，二手煙及廚房油煙的暴露可能是發(fā)生PN的危險因素之一，在單因素分析中及多因素分析中，二手煙及廚房油煙暴露組與非暴露組的肺結(jié)節(jié)發(fā)生率均有統(tǒng)計學(xué)意義，提示上述兩種因素可能是發(fā)生肺結(jié)節(jié)的獨立危險因素[3]。

1.6 其他

有學(xué)者認為高血壓是發(fā)生PN的獨立危險因素，其風(fēng)險比為1.222，但具體機制不清[8]。在一項病例對照研究[15]中，經(jīng)單因素及l(fā)ogistic回歸分析后得出幽門螺桿菌（Hp）感染是發(fā)生PN的獨立危險因素。抑郁、焦慮及工作和生活壓力也與PN的發(fā)生密切相關(guān)[16]。

2 良惡性預(yù)測

2.1 數(shù)學(xué)模型

2.1.1 早期經(jīng)典傳統(tǒng)模型 傳統(tǒng)模型通常是提取PN患者的流行病學(xué)特征，如年齡、性別等因素，再加上影像學(xué)特征（結(jié)節(jié)大小、毛刺征、胸膜牽拉征等），或者聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物，而常采用的模型建立方法是二元logistic回歸。最開始建立的良惡性預(yù)測模型是梅奧醫(yī)學(xué)中心建立的梅奧模型（mayo model）[17]，是基于二元logistic回歸方法建立的，其納入的研究對象為胸片發(fā)現(xiàn)的629例孤立性PN患者，通過單因素和二元logistic回歸分析，得到了6個預(yù)測因子（表1），訓(xùn)練組和驗證組的受試者工作特征曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.833和0.801。類似的模型還有Brock模型（Brock model）[18]，亦被稱作Pan Can模型或McWilliams模型，也采用了二元logistic回歸方法，預(yù)測因子有9個（表1），其訓(xùn)練組和驗證組的AUC分別為0.942和0.970；與梅奧模型不同的是，Brock模型是基于低劑量CT建立的模型，故有泛化到體檢人群中評估PN良惡性的潛質(zhì)。更多的還有VA模型[19]，但卻是基于退伍軍人的數(shù)據(jù)建立的，缺乏女性樣本，故臨床實用價值有限。另外，國內(nèi)開發(fā)的模型中比較經(jīng)典的是北大模型（PKUPH模型）[20]，納入了6個獨立預(yù)測因子（表2）。

表1 四個傳統(tǒng)經(jīng)典模型對比表

表2 近期其他模型匯總表

2.1.2 其他基于logistic回歸建立的模型 目前所建立的數(shù)學(xué)模型大都基于二元logistic回歸，所納入的病例大都來自于單中心，惡性占比大且數(shù)量有限，所建立的模型大都缺乏外部驗證；而近期主要是在研究變量選擇方面進行創(chuàng)新，其中就包括了miRNA、蛋白生物標(biāo)志物、18F-FDG PET/CT等。

2.2 程序模型（來自于“人工智能/AI”領(lǐng)域的計算機預(yù)測模型）

隨著放射影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，放射科醫(yī)師承擔(dān)了海量的閱片任務(wù)，為了改變這種現(xiàn)狀并協(xié)助醫(yī)師診斷，計算機輔助診斷（computer-aided diagnosis，CADx）系統(tǒng)應(yīng)運而生。誠然，人工智能學(xué)科下有諸多構(gòu)建CADx系統(tǒng)的方法，如機器學(xué)習(xí)

（決策樹、隨機森林、邏輯回歸、支持向量機、K均值聚類算法等）和深度學(xué)習(xí)（卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和深度置信網(wǎng)絡(luò)），但大多數(shù)良惡性預(yù)測模型構(gòu)建采用的是卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural networks，CNN），它具有結(jié)構(gòu)相對簡單、訓(xùn)練參數(shù)少和適應(yīng)能力強等優(yōu)點，相對于其他方法，CNN有著更為強大圖像識別和分類能力，而且即使圖像發(fā)生一定的平移、縮放、傾斜等變形，CNN的輸出也不會發(fā)生改變。在大多數(shù)研究中，其預(yù)測效能較好，AUC大多在0.85以上，在良惡性的預(yù)測上，與有經(jīng)驗的放射科醫(yī)師及臨床醫(yī)師無統(tǒng)計學(xué)意義，甚至可能效果更好[26]。但人工智能畢竟不能像人類醫(yī)師一樣，可以提取影像學(xué)上，可能具有惡性病理意義的特征（如毛刺、血管集束征、胸膜凹陷征等），并且大多模型的構(gòu)建并沒有考慮患者的臨床特征和實驗室數(shù)據(jù)，故該模型的作用只是為臨床判斷提供一個相對可靠的參考，它不能代替臨床醫(yī)生作出最后的決定。但隨著中國農(nóng)村肺癌發(fā)病率的不斷上升和經(jīng)驗醫(yī)師的缺乏，人工智能可能是臨床醫(yī)生用作PN患者影像學(xué)解釋的極佳補充工具。

最近的一項研究中，研究者把人工智能的判讀分析結(jié)果用于構(gòu)建新的數(shù)學(xué)模型，其AUC接近0.9，并且在結(jié)合循環(huán)中攜帶異常遺傳物質(zhì)細胞的檢測結(jié)果后，其模型靈敏度和特異度均超過80%[27]；同樣地，AI分析結(jié)果也可用于圖形計算工具（如諾模圖），在多中心的驗證隊列中，構(gòu)建的諾模圖總體預(yù)測準(zhǔn)確度為91.6%，靈敏度和特異度分別為86.03%和85.88%[28]。

3 對未來PN管理模式的設(shè)想

現(xiàn)在PN的分類管理大都是基于結(jié)節(jié)直徑的，但是有時候直徑測量所產(chǎn)生的誤差可能大于體積測量，而且相對于二維的直徑，三維的體積（可以通過AI實現(xiàn)）可能對于PN的大小變化會更敏感，利用體積建立預(yù)測模型可能比直徑效果更好。

從圖1中可見，結(jié)節(jié)B比結(jié)節(jié)A直徑僅變化了10%，但是其體積卻增大了33.1%；結(jié)節(jié)D相較于結(jié)節(jié)C直徑只增加了2 mm，但體積幾乎增加了

圖1 肺結(jié)節(jié)模擬圖

一倍，這從視覺效果上就有非常明顯的區(qū)別了。結(jié)節(jié)直徑的測量通常只是基于一個掃描層面，相較體積測量存在較大的誤判可能性；而且大多情況下PN并不是完美的球形，測量出的直徑不能有效代表其體積。故采用體積進行分類管理可能會比直徑更具敏感性，可以盡量縮短惡性結(jié)節(jié)患者確診的時間，增加患者的生存率。

4 小結(jié)

研究發(fā)生PN的危險因素，可以為其一級和二級預(yù)防提供線索及依據(jù)。PN的發(fā)生和諸多因素相關(guān)，例如年齡、吸煙、家族及個人腫瘤史等。目前建立的數(shù)學(xué)模型其預(yù)測效能依然欠佳，而且各地區(qū)之前建立的模型可能相互之間并不適用，如相較于歐美，亞洲結(jié)核病發(fā)病率更高，由于肺結(jié)核好發(fā)于肺上葉，也會有PN的影像學(xué)特征，故在模型中納入是否位于上葉，可能在亞洲地區(qū)并不適用。而且用于建立模型的人群中，其惡性結(jié)節(jié)占比太大，可能不適用于廣大的體檢人群。所以還需要更多的多中心數(shù)據(jù)去完善模型，改善其靈敏度和特異度。

利用AI建立的程序模型有一定的前景，目前已用于輔助放射科醫(yī)師的診斷，AI可以幫助其加快診斷的進程，減少因?qū)Υ罅酷t(yī)學(xué)圖像進行分類而導(dǎo)致的精神疲勞。并且可以綜合各方面的數(shù)據(jù)，構(gòu)建圖形計算工具，如諾模圖。相較于結(jié)節(jié)直徑，結(jié)節(jié)體積能更加真實地反映其大小，且對其變化更具敏感性，未來在PN的管理中，體積監(jiān)測或更具前景。