枸櫞酸托瑞米芬的合成工藝優(yōu)化研究

范子祺

（南京威凱爾生物醫(yī)藥科技有限公司，江蘇 南京 211100）

引言

針對枸櫞酸托瑞米芬傳統(tǒng)合成工藝進(jìn)行分析，不僅合成步驟相對較多，而且總收率也比較低，無法滿足工業(yè)化生產(chǎn)需求。對此，相關(guān)研究人員需要合理優(yōu)化和改進(jìn)枸櫞酸托瑞米芬的合成工藝，對操作更為簡便、反應(yīng)更加溫和、無污染以及收率高的合成工藝進(jìn)行探索，從而在保證枸櫞酸托瑞米芬合成總收率的同時，提高枸櫞酸托瑞米芬合成工藝產(chǎn)品純度。

1 枸櫞酸托瑞米芬概述

枸櫞酸托瑞米芬是對轉(zhuǎn)移性乳腺癌進(jìn)行治療的一類常用藥物，是一種細(xì)分的衍生物，在結(jié)合雌激素受體之后，可以有雌激素樣作用產(chǎn)生，還具有抗激素作用或兩種作用共同出現(xiàn)，這需要根據(jù)療程、動物種類、靶器官以及性別等因素進(jìn)行確定。使用量一般是40 mg/片，每日一次，每次60 mg。對于腎功能衰竭患者，不需要對劑量進(jìn)行調(diào)整，肝功能衰竭的，需要慎用本品，長期使用不良反應(yīng)有面部潮紅、多汗、陰道出血、疲勞、惡心、皮疹、瘙癢、頭暈、抑郁等。對其藥理作用進(jìn)行分析，其具體包括以下幾個方面。

一是，枸櫞酸托瑞米芬可以通過發(fā)揮抗雌激素作用來治療乳腺癌，能鞏固與乳腺癌細(xì)胞雌激素受體相結(jié)合，從而有效阻止雌激素誘導(dǎo)癌細(xì)胞的DNA合成以及增值等過程[1]。

二是，枸櫞酸托瑞米芬還可能具有其他抗癌機制，例如，對生長因子進(jìn)行分泌，使腫瘤基因表達(dá)得到改變，使細(xì)胞動力學(xué)周期受到影響，同時還可以對細(xì)胞凋亡進(jìn)行誘導(dǎo)。

三是，枸櫞酸托瑞米芬是十分重要的三苯乙烯衍生物，其中三苯乙烯主要為非類固醇類，和其他藥物相比，其可以與雌激素受體相結(jié)合，因此與克羅米芬以及三苯氧胺等不同，可以有效發(fā)揮出抗雌激素以及雌激素樣等作用，或者可以同時有兩種作用產(chǎn)生，這需要具體結(jié)合動物種類、靶器官、性別以及療程長短等進(jìn)行確定。通常來說，枸櫞酸托瑞米芬可以在人體以及大鼠體內(nèi)表現(xiàn)出相應(yīng)的抗雌激素作用，而在小鼠身上則會有雌激素樣作用表現(xiàn)出來，將枸櫞酸托瑞米芬給絕經(jīng)后的乳癌患者服用之后，將會降低血清總膽固醇以及低密度脂蛋白中度。枸櫞酸托瑞米芬娜能夠和雌激素之間產(chǎn)生競爭，有效結(jié)合乳腺癌細(xì)胞漿內(nèi)的雌激素受體，進(jìn)而對癌細(xì)胞的DNA 合成和增殖等過程進(jìn)行有效抑制[2]。

2 枸櫞酸托瑞米芬合成方法分析

枸櫞酸托瑞米芬主要是由芬蘭某公司研發(fā)出的一種全新抗雌激素抗腫瘤藥物，可以對乳腺癌進(jìn)行治療。針對枸櫞酸托瑞米芬的合成方法進(jìn)行分析，其具體包括兩種類型，一是，采用4-[2-（N，N-二甲氨基）乙氧基]-二苯酮作為反應(yīng)原料，并通過具體的縮合反應(yīng)、脫水反應(yīng)、乙?；磻?yīng)、氯代反應(yīng)、去乙?；约俺甥}等相關(guān)反應(yīng)步驟，從而合成具體的枸櫞酸托瑞米芬。該類合成方法不僅步驟相對較多，而且總收率也比較低。二是，主要通過肉桂醛以及相關(guān)還原劑LiAlH4形成具體的五元環(huán)結(jié)構(gòu)，之后再經(jīng)過水解反應(yīng)以及氯代反應(yīng)等步驟，從而合成具體產(chǎn)物，其可以提高產(chǎn)物的合成選擇性，但其合成總收率還相對較低[3]。本文當(dāng)中所采用的合成工藝起始原料主要為4-羥基二苯甲酮，具體需要經(jīng)過氧烷基化、氯代、還原以及成鹽等相關(guān)步驟，從而合成具體產(chǎn)品。結(jié)合具體的合成工藝反應(yīng)過程進(jìn)行深入探討，在氧烷基化反應(yīng)過程當(dāng)中，需要加入相轉(zhuǎn)移催化劑，從而完成具體的定量反應(yīng)。而在氯化反應(yīng)過程中，需要使用一定量的路易斯酸，從而有效發(fā)揮催化作用，這樣不僅可以完成氯化脫水，而且還可以使Z 式異構(gòu)體收率得到有效提高，其順反式的比率可以達(dá)到8:1，產(chǎn)品最終的總收率則約為60%。

3 枸櫞酸托瑞米芬合成工藝優(yōu)化分析

本文對枸櫞酸托瑞米芬合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化，主要以4-羥基二苯甲酮為原料，并經(jīng)過縮合反應(yīng)、還原反應(yīng)、氯代反應(yīng)以及成鹽反應(yīng)，有效合成了枸櫞酸托瑞米芬。并針對枸櫞酸托瑞米芬的全新合成工藝進(jìn)行分析，其實際操作步驟具體包括以下幾個方面。

3.1 實驗部分

3.1.1 儀器及試劑

核磁共振儀、液質(zhì)聯(lián)用檢測儀器、紅外光譜儀、自動元素分析儀、數(shù)字熔點儀等。本實驗所選用試劑均為化學(xué)純。

3.1.2 化學(xué)合成

首先，針對4-［2-（N，N-二甲氨基）乙氧基］二苯酮的合成進(jìn)行分析。將0.18 mol 二甲氨基氯乙烷鹽酸鹽25.0 g 加入反應(yīng)瓶，之后依次加入300 mL 丙酮、1.9 mmol 四丁基氯氨0.5 g、0.13 mol 4-羥基二苯甲酮25.0 g、6 mL 水。之后充分?jǐn)嚢瑁瑢⑵淅鋮s到0℃。在反應(yīng)瓶當(dāng)中緩慢加入0.72 moL 氫氧化鈉29.0 g，并進(jìn)行升溫回流反應(yīng)，時間為6 h～7 h。之后，將其冷卻,過濾，濾餅使用少量丙酮洗滌，而濾液在減壓濃縮之后，使用300 mL 二氯甲烷進(jìn)行溶解，之后分別使用10%氫氧化鈉以及飽和食鹽水溶液進(jìn)行洗滌。最后，采用無水Na2SO4進(jìn)行干燥處理，產(chǎn)物經(jīng)過濾和濃縮等處理得到35.0 g 黃色油狀物。可以在下步合成當(dāng)中直接進(jìn)行使用[4]。

其次，針對1,2-二苯基-1-［4-［2-（N，N-二甲氨基）乙氧基］苯基］-1，4-丁二醇的合成進(jìn)行分析。在反應(yīng)瓶中加入100 mL 無水四氫呋喃，然后將其冷卻到0℃～5 ℃，將氫化鋰鋁分批加入，使用量為2.88 g。在氮氣保護(hù)下滴加0.126 mol 肉桂醛16.6 g的無水四氫呋喃溶液。在完成滴加之后在室溫條件下反應(yīng)0.5 h～1 h，將其溫度升高到35 ℃～40 ℃，將0.063mol 四氫呋喃溶液17.0 g 緩慢滴加入反應(yīng)瓶中。在完成滴加之后需要進(jìn)行保溫反應(yīng)，時間為3 h～4 h，然后將其一直降至室溫，在飽和氯化銨溶液當(dāng)中倒入反應(yīng)液，然后進(jìn)行過濾處理，將有機相分出，并經(jīng)過飽和食鹽水進(jìn)行充分洗滌。在完成以上步驟之后，實驗人員需要使用無水Na2SO4進(jìn)行干燥處理，并依次進(jìn)行過濾和濃縮，使用甲苯將剩余物結(jié)晶2 次，最終得到相應(yīng)的白色固體，質(zhì)量為21.78 g，收率為85.33%。

再次，針對（Z）-4-氯-1，2-二苯基-1-［4-［2-（N，N）-二甲氨基）乙氧基］苯基］-1-丁烯鹽酸鹽的合成進(jìn)行分析。將13.56 mmol/L的1，2-二苯基-1-［4-［2-（N，N-二甲氨基）乙氧基］苯基］-1，4-丁二醇55.0 g 加入反應(yīng)瓶中，同時還需要向其中加入50 mL 甲苯以及1.0 g AlCl3，并充分?jǐn)嚢?，然后將其溫度降低?℃以下，逐滴向其中加入50 mL 二氯亞砜。在完成滴加操作之后，將溫度升高到室溫，然后攪拌1 h，而且加熱到80 ℃后還需要再反應(yīng)2 h～4 h。當(dāng)完全反應(yīng)之后，則需要通過濃縮處理得到4-氯-1，2-二苯基-1-（4-（2-（N，N）-二甲氨基）乙氧基）苯基）-1-丁烯鹽酸鹽混合物，之后，再通過石油醚或者乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶處理，從而得到（Z）-型異構(gòu)體鹽酸鹽白色粉末，質(zhì)量為27.70 g，產(chǎn)率為82.1%。

最后，針對枸櫞酸托瑞米芬的合成進(jìn)行分析，相關(guān)實驗人員需要在30 mL 水中加入0.06 mL（Z）-4-氯-1，2-二苯基-1-［4-（2-（N，N）-二甲氨基）乙氧基］苯基］-1-丁烯鹽酸鹽，加入量為25.0 g，然后進(jìn)行充分?jǐn)嚢?，并使用碳酸鈉溶液進(jìn)行調(diào)節(jié)，使其pH 值維持在9～10，使用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，最后將有機相合并[5]。這之后，需要采用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥處理，并分別進(jìn)行過濾和濃縮。針對殘余物乙酸乙酯，需要重結(jié)晶3 次，從而得到相應(yīng)的Z 式異構(gòu)體游離堿，質(zhì)量為20.3 g。在完成以上步驟之后，向其中再加入150 mL 丙酮和0.063 mol 檸檬酸12.15 g，將其攪拌均勻后回流處理0.5 h～1 h。最后，在冷卻到室溫之后可以得到枸櫞酸托瑞米芬，質(zhì)量為28.14 g，收率則可以達(dá)到85.0%。

3.2 結(jié)果及討論

首先，在第一步反應(yīng)過程當(dāng)中，需要加入相轉(zhuǎn)移催化劑，可以使縮短反應(yīng)時間，并有效提高合成收率，從而實現(xiàn)定量生成目標(biāo)。

其次，在第二步反應(yīng)過程中，需要添加氫化鋁鋰以及四氫呋喃進(jìn)行，并要對四氫呋喃進(jìn)行無水處理，從而有效保證反應(yīng)收率。

最后，在（Z）-型異構(gòu)體鹽酸鹽的合成反應(yīng)過程中，通過相關(guān)研究可以發(fā)現(xiàn)，將適量路易斯酸催化劑與二氯亞砜加入到反應(yīng)瓶之后，其可以直接和1，2-二苯基-1-［4-（2-（N，N-二甲氨基）乙氧基］苯基］-1，4-丁二醇產(chǎn)生相應(yīng)的氯化縮合，從而使枸櫞酸托瑞米芬的收率得到提高[6]。

3.3 合成效果

通過以上實驗結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，枸櫞酸托瑞米芬合成工藝產(chǎn)物質(zhì)量為28.14g，收率則達(dá)到了85.0%。由此可以知道，在對枸櫞酸托瑞米芬的合成工藝進(jìn)行優(yōu)化之后，可以有效提高產(chǎn)物純度，而且反應(yīng)過程溫和，操作相對簡單，具有較高的收率。

4 建議

枸櫞酸托瑞米芬藥物對于治療乳腺癌具有十分重要的作用，因此相關(guān)研究人員需要對其合成工藝加大研究力度，從而滿足實際應(yīng)用需求。具體來說，應(yīng)在傳統(tǒng)枸櫞酸托瑞米芬合成工藝的基礎(chǔ)上進(jìn)行深入分析，明確枸櫞酸托瑞米芬的藥理作用，并了解其分子結(jié)構(gòu)，采用科學(xué)合理的方法來合理優(yōu)化枸櫞酸托瑞米芬合成工藝，使相關(guān)反應(yīng)步驟能夠得到簡化，確保合成工藝能夠具有更高的收率，使枸櫞酸托瑞米芬的實際生產(chǎn)需求得到滿足。與此同時，相關(guān)研究人員還需要借鑒國內(nèi)外先進(jìn)的成功經(jīng)驗和合成工藝，結(jié)合實際情況加以改進(jìn)，從而保證枸櫞酸托瑞米芬的合成效果，進(jìn)一步滿足生產(chǎn)需求，促進(jìn)枸櫞酸托瑞米芬的工業(yè)化生產(chǎn)[7]。

5 結(jié)語

本文采用了以4-羥基二苯甲酮為原料，經(jīng)過縮合、氯代、還原以及成鹽等步驟的全新合成工藝，而且還優(yōu)化了合成反應(yīng)過程，加入了路易斯催化劑和二氯亞砜，可以直接進(jìn)行氯化縮合，能夠有效保證反應(yīng)總收率，全面優(yōu)化了枸櫞酸托瑞米芬的合成過程，提高了產(chǎn)物純度，從而可以滿足工業(yè)化的實際生產(chǎn)需求。