維生素D與肥胖的研究進(jìn)展

陳華憶，戴麗芬，蔣丹，劉滕雁，彭婭萍

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，云南 昆明 650031）

隨著社會(huì)進(jìn)步和人們飲食結(jié)構(gòu)的改變，全球范圍內(nèi)肥胖癥的患病率顯著升高。2017年WHO公布的報(bào)告指出，2015 年全世界范圍內(nèi)約1 億兒童和6億成人患肥胖癥。在我國(guó)成年人中，超重率約為34%，肥胖率約為11%。近年來(lái)，我國(guó)居民超重和肥胖率均有明顯上升趨勢(shì)，兒童肥胖率的上升速度快于成年人。肥胖被定義為體內(nèi)脂肪過(guò)多，主要危害在于可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，如心臟病、腦卒中、糖尿病、骨關(guān)節(jié)炎等慢性疾病。另外，世界癌癥研究基金會(huì)研究表明，肥胖與部分癌癥，如食管癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、腎癌及女性絕經(jīng)后乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[1]。每年約400 萬(wàn)人死于肥胖及其并發(fā)癥，其中大多數(shù)是由心血管疾病引起。相關(guān)研究[2]表明，體質(zhì)量減輕3%～5%可改善各種代謝不良產(chǎn)生的健康狀況。維生素D主要來(lái)源于皮膚合成（90%）和腸道吸收（10%），在腎小管可促進(jìn)鈣的重吸收、調(diào)節(jié)骨骼代謝，維持血中鈣、磷處于穩(wěn)態(tài)。目前研究還發(fā)現(xiàn)，維生素D具有抑制腫瘤細(xì)胞、抵抗皮膚細(xì)菌感染、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)等作用[3]。在我國(guó)，維生素D缺乏現(xiàn)象較普遍，尤其多見于女性和較年輕者，其水平受光照、運(yùn)動(dòng)、鈣劑等因素影響[4]。

1 維生素D與肥胖的相關(guān)性

維生素D 缺乏癥[25（OH）D＜25～30 nmol/L]與代謝不良密切相關(guān)，包括胰島素抵抗、2型糖尿病和腦血管病等。臨床實(shí)踐顯示，肥胖者的維生素D含量普遍較低。普通人群維生素D狀態(tài)與體重指數(shù)（body mass index，BMI），特別是肥胖密切相關(guān)。一項(xiàng)最新研究[5]顯示BMI 每增加1 個(gè)單位，血清25（OH）D 降低1.3 nmol/L。根據(jù)對(duì)塞爾維亞、波圖爾市、美國(guó)、墨西哥等地區(qū)關(guān)于肥胖患者和普通人群患維生素D缺乏癥風(fēng)險(xiǎn)的調(diào)查顯示，肥胖患者發(fā)生維生素D缺乏癥的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于體質(zhì)量正常的人群[6]。

2 肥胖引發(fā)維生素D缺乏可能的機(jī)制

2.1 日光照射減少 肥胖者與體質(zhì)量正常人相比，其日光照射減少。雖然肥胖者體表面積較大，可用于內(nèi)源性合成，但肥胖者的活動(dòng)能力有限，且由于社會(huì)對(duì)肥胖患者的接受度低，導(dǎo)致肥胖患者可能會(huì)減少戶外活動(dòng)，且穿著皮膚覆蓋率較高的衣服，另有證據(jù)表明，肥胖個(gè)體參與較少的體育活動(dòng)，但未明確是哪類體育活動(dòng)，因此，日光照射與維生素D狀況的后續(xù)影響尚無(wú)明確定論[7]。

2.2 1 ，25 （OH）D 濃度升高 肥胖個(gè)體中，1，25（OH）D 濃度升高產(chǎn)生的負(fù)反饋降低25（OH）D 濃度，但其證據(jù)尚未明確。在人體需要時(shí)，25（OH）D進(jìn)一步被羥基化以形成活性代謝物1，25（OH）D，后者又暫停了25（OH）D 的產(chǎn)生。在較早的小樣本量研究中，與非肥胖受試者相比，肥胖者的1，25（OH）D 增加時(shí)，25（OH）D 濃度降低[8]。但目前的較大樣本量研究表明，情況相反[9]。

2.3 維生素D被隔離在脂肪組織中 Wortsman等[10]研究首次提供有力的證據(jù)，表明維生素D（作為脂溶性維生素）可能被隔離在脂肪組織中。該研究中，有19 名體質(zhì)量正常的個(gè)體（BMI≤25 kg/m2）和19 名肥胖個(gè)體（BMI≥30 kg/m2）暴露于戶外紫外線（ultraviolet radiation B，UVB）照射24 h。實(shí)驗(yàn)開始時(shí)，各組血清維生素D3濃度相似，但肥胖組對(duì)UVB 干預(yù)的反應(yīng)明顯減弱，導(dǎo)致血清維生素D3降低57%，與對(duì)照組相比，肥胖組干預(yù)后血清維生素D3的濃度升高。肥胖組和對(duì)照組在干預(yù)前皮膚中可用的7-脫氫膽固醇水平相似，表明肥胖組的局限性在于合成的維生素D 在循環(huán)中的生物利用度。這種理論是目前文獻(xiàn)中最受支持的理論，且據(jù)此明確肥胖兒童和成年人在預(yù)防或治療維生素D缺乏時(shí)，所需維生素D的劑量比低體質(zhì)量者多2～5倍。

2.4 脂肪體積 由于肥胖患者脂肪體積大，因此，可能對(duì)25（OH）D起稀釋作用，導(dǎo)致其濃度降低。脂肪組織中維生素D3含量已被定量，并與肥胖受試者的血清25（OH）D濃度呈正相關(guān)。在最近對(duì)6名女性進(jìn)行的一項(xiàng)初步研究中，與體質(zhì)量較小者相比，肥胖者的皮下脂肪組織25（OH）D含量明顯降低[11]。盡管這些數(shù)據(jù)似乎對(duì)Wortsman等[10]提出的螯合理論提出質(zhì)疑，但仍需更大規(guī)模的研究探究超重、肥胖個(gè)體的脂肪組織中維生素D的生物利用度。目前，臨床實(shí)踐顯示，通過(guò)簡(jiǎn)單的體積稀釋可解釋肥胖患者的低維生素D狀態(tài)，即將等量的維生素D放入較大的脂肪中會(huì)導(dǎo)致較低的維生素D 濃度。Drincic 等[12]研究表明，在686例健康成人中，維生素D的補(bǔ)充劑量最低（＜10 μg/d）時(shí)，血清25（OH）D濃度與體質(zhì)量呈反比。然而在其實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)調(diào)整受試者體質(zhì)量后，正常體質(zhì)量和肥胖個(gè)體之間25（OH）D 濃度的差異被消除，于是提出建議，用于治療肥胖癥中維生素D 缺乏癥的維生素D 給藥方案應(yīng)基于患者體質(zhì)量。有研究表明，相同年齡且維生素D 基線濃度均為25 nmol/L 的人群，隨著體質(zhì)量增加，要達(dá)到目標(biāo)濃度50 nmol/L 和75 nmol/L 所需的維生素D3補(bǔ)充日劑量也隨之升高[13]。

2.5 肝25-羥基化受損 近年來(lái)，非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）已成為慢性肝病的最常見形式，因此，也是肝硬化的主要原因，Targher 等[14]研究報(bào)道，NAFLD 在肥胖患者中較常見，且患者普遍存在肝25-羥化作用受損。此外，研究還發(fā)現(xiàn)血清25（OH）D濃度降低與肝脂肪變性、炎癥和壞死的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。且NAFLD與肥胖癥和代謝綜合征密切相關(guān)，因此，還需進(jìn)行大量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以明確NAFLD與低25（OH）D的關(guān)系，并評(píng)估補(bǔ)充維生素D可能的積極效果[15]。

3 飲食干預(yù)和運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)維生素D水平的影響

眾所周知，最大攝氧量（maximal oxygen uptake，VO2max）水平與肥胖和BMI呈負(fù)相關(guān)，也與全身性炎癥和發(fā)生炎癥相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[16]。此外，血清維生素D 的狀態(tài)也與VO2max 相關(guān)。在女大學(xué)生群體中，單劑量的戶外紫外線照射可提高其運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、速度和耐力，而在全年中體內(nèi)維生素D的季節(jié)性變化與體能變化相對(duì)應(yīng)。在肥胖狀態(tài)下，飲食和身體生活方式的干預(yù)常顯示對(duì)VO2max、體質(zhì)量減輕和炎癥反應(yīng)有積極影響[17]。

劇烈的有氧運(yùn)動(dòng)可增加炎癥反應(yīng)。炎癥反應(yīng)取決于運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間，在受過(guò)訓(xùn)練的人群中減弱，而在BMI 升高和炎癥疾病的情況下加劇。然而，在有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后，肥胖者的輕度炎癥已減輕。例如，在以前未經(jīng)訓(xùn)練的個(gè)體中，有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練＞12 周，TLR-2 和TLR-4 的單核細(xì)胞表達(dá)及白細(xì)胞介素-6（interleukin，IL-6）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）脂肪細(xì)胞mRNA 表達(dá)降低[18]。在嚴(yán)重肥胖的人群中，進(jìn)行15周的有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可減少CD68的產(chǎn)生。在飲食誘導(dǎo)肥胖的小鼠中，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練減少TLR-4，MCP-1和M1巨噬細(xì)胞的表達(dá)，同時(shí)，增強(qiáng)M2巨噬細(xì)胞的表達(dá)。這項(xiàng)研究表明，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可減少單核細(xì)胞募集，同時(shí)，刺激脂肪組織中的M1～M2巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換，從而有助于降低肥胖人群患T2DM和CVD風(fēng)險(xiǎn)[19]。

飲食減肥干預(yù)可通過(guò)飲食減肥干預(yù)積極影響全身性炎癥和血清維生素D濃度。在縮胃手術(shù)后，肥胖患者體質(zhì)量劇烈減輕時(shí)，可減少炎癥發(fā)生，尤其是IL-6和TNF-α的降低，而肥胖人群中血清維生素D 的水平卻隨著體質(zhì)量的增加而降低。通過(guò)嚴(yán)格的飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整和體育鍛煉，對(duì)肥胖兒童進(jìn)行的為期1 年的干預(yù)（期間未增加維生素D 攝入量），在體質(zhì)量減輕時(shí)血清維生素D濃度增加，表明維生素D的生物利用度降低是肥胖的結(jié)果而不是原因[20]。

4 補(bǔ)充維生素D對(duì)肥胖患者體質(zhì)量的影響

研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者每天攝入熱量減少500～750 kcal，并每天補(bǔ)充1 000 IU 維生素D（未指定形式）達(dá)1年，體質(zhì)量可減輕10%[21]；另外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，正常體質(zhì)量、超重和肥胖的受試者每天攝入普通熱量（110 kcal/份）的飲料，每份含100 IU維生素D3，對(duì)照組攝入不含熱量和維生素D3的飲料，同時(shí)，受試組和對(duì)照組每天飲食熱量限制為500 kcal，每周步行3 d，每次2 h，連續(xù)16周后肥胖患者體質(zhì)量下降的百分比最高，超重患者次之，正常體質(zhì)量人群最低[22]。

另有證據(jù)表明，每天補(bǔ)充200 IU的維生素D（未指定形式）并減少700 kcal 的熱量還可顯著改善肥胖患者的膽固醇水平[23]。此外，飲食和運(yùn)動(dòng)可影響脂肪組織巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和腹部脂肪細(xì)胞大小，同時(shí)，增加脂肪細(xì)胞溶解，這表明維生素D 可能具有增強(qiáng)飲食和運(yùn)動(dòng)對(duì)減輕體質(zhì)量的作用。但也有研究認(rèn)為，補(bǔ)充維生素D 并未顯著增加血清25（OH）D 的濃度，或?qū)Ψ逝只颊邷p重和減輕胰島素抵抗等無(wú)明顯有利和有害作用，且大劑量補(bǔ)充維生素D 會(huì)增加胰島素抵抗和血脂異常[24]，且目前最新發(fā)表的薈萃分析仍不支持使用維生素D 補(bǔ)充劑改善超重、肥胖2 型糖尿病人群的血糖控制和胰島素抵抗[25]。

5 結(jié)論

肥胖受試者中維生素D 缺乏癥的高患病率已被證實(shí)，由于在AT中發(fā)現(xiàn)的維生素D受體的作用尚未完全探究，因此，不能排除低維生素D 濃度是肥胖的原因。肥胖人群中的維生素D缺乏似乎不影響骨組織，但可能影像其他器官的功能，且目前研究表明結(jié)果不一致，補(bǔ)充維生素D是否有益于改善代謝不良狀態(tài)也存在爭(zhēng)議。因此，需更多的研究確定維生素D缺乏在疾病發(fā)展中的實(shí)際作用。因此，維生素D 治療仍然存在爭(zhēng)議。 但可明確的是，由于肥胖患者的體積稀釋，在治療維生素D 缺乏癥時(shí)，與體質(zhì)量較低者相比，需更高劑量的維生素D才能達(dá)到相同的血清濃度。降低體質(zhì)量是目前可改善多種疾?。òňS生素D 缺乏癥）預(yù)后的唯一有效方法，脂肪消耗，尤其是內(nèi)臟脂肪組織的消耗，有助于代謝綜合征的改善，如胰島素抵抗、不良脂質(zhì)狀況和高血壓的控制。