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    京尼平苷的藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展

    2023-01-14 02:47:38孫文清陳小康姜悅張又枝張玉霖
    生物化工 2022年2期
    關(guān)鍵詞:藥代梔子血漿

    孫文清,陳小康,姜悅,張又枝,張玉霖

    (湖北科技學(xué)院 藥學(xué)院,湖北咸寧 437100)

    京尼平苷屬環(huán)烯醚萜苷類化合物,存在于在中國(guó)和東南亞分布廣泛的近40種植物中,如梔子、杜仲、熟地黃和牛膝等,其中梔子中含量最高?,F(xiàn)代研究已證實(shí),京尼平苷具有治療糖尿病、抗抑郁、抗癌、抗炎和抗動(dòng)脈粥樣硬化等多種藥理作用。藥代動(dòng)力學(xué)是給藥后了解體內(nèi)藥物行為必不可少的策略,對(duì)闡明藥物作用機(jī)理、減少藥物毒副作用、優(yōu)化給藥方案和指導(dǎo)藥物臨床應(yīng)用意義重大。研究京尼平苷以及以京尼平苷為主要成分的中藥及復(fù)方在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律,可為含有京尼平苷藥物的進(jìn)一步研究及臨床合理應(yīng)用提供參考。

    1 生物體內(nèi)京尼平苷檢測(cè)方法

    經(jīng)過充分驗(yàn)證的分析方法對(duì)于藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究必不可少。根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道,生物樣品中京尼平苷的檢測(cè)方法主要包括紫外分光光度法(Ultraviolet Spectrophotometry,UV)、有紫外線檢測(cè)功能的高效液相色譜法(High Performance Liquid Chromatography,HPLC)、超高效液相色譜(Ultra Performance Liquid Chromatography,UPLC)、液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(Liquid Chromatograph Mass Spectrometer,LC-MS)、毛細(xì)管電泳法等。其中,具有高分離效能和檢測(cè)限更低的液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)已成為目前京尼平苷藥代動(dòng)力學(xué)研究檢測(cè)的主要手段。

    2 京尼平苷藥代動(dòng)力學(xué)研究

    目前,針對(duì)京尼平苷藥代動(dòng)力學(xué)研究主要包括京尼平苷單體、植物提取物及復(fù)方藥物中京尼平苷成分在動(dòng)物體內(nèi)吸收分布、生物利用度、體內(nèi)轉(zhuǎn)化和病理?xiàng)l件下藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的變化等方面的研究。

    2.1 京尼平苷單體藥代動(dòng)力學(xué)研究

    有研究發(fā)現(xiàn)[1],大鼠灌胃給予京尼平苷后,出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象和首過效應(yīng),可能與京尼平苷存在肝腸循環(huán)及水溶性較大有關(guān)。京尼平苷在腸內(nèi)的吸收過程為一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程,腸灌注模型中十二指腸和空腸吸收較好[2]。京尼平苷還可以透皮吸收,病理狀態(tài)會(huì)改變機(jī)體對(duì)京尼平苷的吸收。在腎臟中觀察到的京尼平苷含量最高,其次是脾臟、肝臟、心臟、肺和腦[3]。

    京尼平苷的代謝部位可能主要在腸道[4]。有研究表明,京尼平苷的代謝途徑為環(huán)烯醚萜苷去糖基化后,發(fā)生葡萄苷酸化和環(huán)裂解,形成硫酸酯或葡萄糖醛酸等化合物[5]。京尼平苷在進(jìn)入生物體內(nèi)后會(huì)在腸道轉(zhuǎn)化為京尼平,而大部分京尼平會(huì)迅速轉(zhuǎn)化為其他代謝產(chǎn)物存在生物體內(nèi)。在成龍等[6]的研究中,京尼平苷經(jīng)尿液和糞便排出率分別為4.25%、2.82%,而23.38%的藥物以代謝物京尼平的形式經(jīng)糞便排出。楊明等[7]以4種方式給予大鼠京尼平苷,發(fā)現(xiàn)生物利用度從大到小依次為尾靜脈注射、肌注、滴鼻和灌胃。

    2.2 梔子復(fù)方制劑中京尼平苷的藥代動(dòng)力學(xué)研究

    梔子為京尼平苷的主要植物來源,在梔子干果和成熟果實(shí)中含有3.30%~8.56%的京尼平苷[8]。中藥的療效通?;诙喾N成分的協(xié)同作用,因此對(duì)于多成分藥代動(dòng)力學(xué)的研究至關(guān)重要,且研究復(fù)方中藥的藥代動(dòng)力學(xué)可為劑型改革、給藥途徑改變及指導(dǎo)臨床合理用藥提供參考。

    由梔子、麝香、冰片和姜黃組成的醒腦靜注射液,是一種新型的中藥給藥方式,其中的冰片可促進(jìn)京尼平苷吸收,京尼平苷在醒腦靜中的生物利用度隨著中風(fēng)狀態(tài)和冰片的有效性而增加[9]。康寧芳等[10]采用超高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜(Ultra High Performance Liquid Chromatography Tandem Mass Spectrometry,UPLC-MS/MS)技術(shù)測(cè)定尾靜脈注射給予大鼠舒肝寧注射液后血漿中4個(gè)活性成分并進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn),京尼平苷等成分在大鼠體內(nèi)分布廣泛,且具有不均衡性。4種檢測(cè)成分的清除率不呈劑量依賴性,且藥物在大鼠體內(nèi)的清除較為迅速。王璨等[11]研究了大鼠尾靜脈注射熱毒寧注射液后13個(gè)潛在質(zhì)量標(biāo)志物在血漿中的藥動(dòng)學(xué)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),給藥后京尼平苷等各化合物在體內(nèi)半衰期較短,消除速率快。血漿內(nèi)各化合物AUC比例與注射液制劑中濃度比例接近,說明其具有體外-體內(nèi)傳遞過程的可測(cè)性。表觀分布容積數(shù)據(jù)(Vd>600 mL/kg)提示化合物廣泛分布在組織中,且有血漿-組織傳遞性。韋瑋等[12]發(fā)現(xiàn),與梔子單味藥組相比,桂梔助眠方組食蟹猴血漿中京尼平苷的血藥濃度達(dá)峰時(shí)間延長(zhǎng),配伍后桂梔助眠方能夠顯著改變復(fù)方中主要成分的體內(nèi)暴露狀態(tài)。

    2.3 疾病狀態(tài)下京尼平苷的藥代動(dòng)力學(xué)研究

    疾病狀態(tài)下藥動(dòng)學(xué)參數(shù)會(huì)發(fā)生顯著改變,越來越多的學(xué)者聚焦于研究京尼平苷在病理模型動(dòng)物上的藥代動(dòng)力學(xué)行為。

    WANG等[13]研究了茵陳蒿湯的8種主要生物活性成分在正常和肝損傷大鼠中的血漿藥代動(dòng)力學(xué),發(fā)現(xiàn)京尼平苷等成分在肝損傷大鼠中的藥代動(dòng)力學(xué)與對(duì)照組相比存在顯著差異。劉學(xué)等[14]發(fā)現(xiàn),大鼠腹腔注射清開靈(凍干)后,京尼平苷在腦缺血模型組的藥-時(shí)曲線下面積明顯低于正常組,原因可能是腦缺血損傷時(shí),細(xì)胞膜受損后通透性改變。趙權(quán)等[15]建立了同時(shí)測(cè)定大鼠灌胃枳實(shí)梔子豉湯后血漿中京尼平苷等5種成分的HPLC-MS/MS方法,通過比較正常大鼠及抑郁模型大鼠的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),發(fā)現(xiàn)抑郁模型大鼠體內(nèi)京尼平苷消除緩慢,體內(nèi)藥物最大濃度為正常大鼠的1.62倍,各成分在抑郁模型組體內(nèi)均比正常組血漿暴露量更大。BAI等[16]比較了口服梔子厚樸湯后正常和抑郁大鼠的藥代動(dòng)力學(xué)特征。結(jié)果顯示,與正常大鼠相比,抑郁大鼠京尼平苷生物利用度增加,可能是病理狀態(tài)下機(jī)體更容易吸收藥物,為臨床開發(fā)梔子厚樸湯抑郁癥治療的劑量方案提供有力依據(jù)。

    此外,在佐劑性關(guān)節(jié)炎模型[17]、糖尿病模型[18]、肝損傷模型[13]及抑郁模型[16]研究中,各種疾病模型大鼠京尼平苷的代謝過程和參數(shù)均與正常大鼠不同。可見,藥物的不同劑型、給藥的不同方式、給藥的對(duì)象以及單獨(dú)給藥還是復(fù)合給藥等因素,均會(huì)影響藥物在體內(nèi)的代謝過程。

    3 結(jié)語(yǔ)

    京尼平苷藥理作用廣泛,但單獨(dú)使用生物利用度低,現(xiàn)已開發(fā)出的多種含京尼平苷的中藥復(fù)方制劑雖然在藥代動(dòng)力學(xué)研究方面已取得一定進(jìn)展,但仍需進(jìn)一步研究多組分在機(jī)體,尤其是人體內(nèi)的真實(shí)代謝過程。

    在生物樣品前處理方面,盡量選擇內(nèi)源性物質(zhì)干擾小、重現(xiàn)性好、方法簡(jiǎn)單和適合大批量樣品測(cè)定的方法。要充分考慮藥物成分之間相互影響、藥物與機(jī)體內(nèi)其他類似物質(zhì)是否產(chǎn)生干擾等各種因素來合理設(shè)計(jì)研究方法,以便準(zhǔn)確研究京尼平苷藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)問題、真實(shí)反映京尼平苷在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)規(guī)律及復(fù)方制劑的配伍規(guī)律等。

    在上述研究的基礎(chǔ)上,研究人員還可以開展藥物體外-體內(nèi)、血漿-組織或靶器官傳遞性研究及藥代動(dòng)力學(xué)(PK)-藥效學(xué)(PD)結(jié)合研究[19],以便于根據(jù)體內(nèi)過程發(fā)現(xiàn)有效成分及有效效應(yīng)物質(zhì),根據(jù)PK-PD關(guān)系了解藥物相互作用并尋找最佳給藥方案。

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