皮下應(yīng)用ianalumab(VAY736)治療原發(fā)性干燥綜合征的安全性和有效性

楊自貴，林瑋

作者單位：050051，石家莊，河北省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

干燥綜合征(Sj?gren’s syndrome) 是一種自身免疫性疾病，其特征是眼干、口干、全身癥狀以及生活質(zhì)量下降。目前尚沒有改善該疾病的治療方法。Ianalumab(VAY736)是一種新的生物制劑，有兩種抑制B細(xì)胞的模式：通過抗體依賴的細(xì)胞毒性直接裂解B細(xì)胞；以及BAFF受體阻斷，中斷BAFF介導(dǎo)的B細(xì)胞成熟、增殖和存活的信號(hào)，此前已在干燥綜合征中顯示出了初步的療效。

VAY736 A2201試驗(yàn)是一項(xiàng)在19個(gè)國家的56個(gè)中心開展的隨機(jī)、平行、雙盲、安慰劑為對(duì)照的2b期劑量探索性研究，旨在評(píng)估不同劑量的ianalumab用于中重度原發(fā)性干燥綜合征的安全性和有效性。

受試患者為18～75歲的中重度活動(dòng)(ESSDAI評(píng)分≥6分)且有嚴(yán)重癥狀的原發(fā)性干燥綜合征患者，被隨機(jī)(1∶1∶1∶1)分成4組，每4周皮下注射一次安慰劑或ianalumab(5、50或300 mg)，持續(xù)24周。并根據(jù)基線時(shí)的ESSDAI評(píng)分(≥10或<10分)進(jìn)行分層。主要終點(diǎn)是ESSDAI評(píng)分的變化(圖1)。

2017年6月27日至2018年12月6日期間，篩選了293例患者，其中190例被隨機(jī)分至4組：安慰劑組49例，ianalumab 5 mg組47例，ianalumab 50 mg組47例，ianalumab 300 mg組47例。研究人員采用了5個(gè)劑量反應(yīng)模型檢測ianalumab對(duì)疾病活動(dòng)性的影響，在4個(gè)劑量反應(yīng)模型中觀察到了總體疾病活動(dòng)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的劑量反應(yīng)(4個(gè)模型P<0.025，一個(gè)模型P=0.060)。所有ianalumab組患者的ESSDAI評(píng)分均較基線降低，ianalumab 300 mg組的ESSDAI評(píng)分變化最大(圖1A)：安慰劑校正的最小二乘均值變化為-1.92分，P=0.092。本試驗(yàn)研究中，3例患者發(fā)生了4次與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)(安慰劑組1例肺炎和1例腸胃炎；ianalumab 50 mg組1例闌尾炎并發(fā)輸卵管卵巢膿腫)。

綜上所述，該研究達(dá)到了其主要目標(biāo)(圖1B)，ianalumab治療24周時(shí)可顯著改善中重度干燥綜合征患者的ESSDAI評(píng)分，而且耐受性良好，安全性可。

圖1 ESSDAI評(píng)分變化A.第24周，安慰劑調(diào)整的ESSDAI評(píng)分與基線相比的劑量變化(點(diǎn)為最小二乘平均值，誤差條為95% CI)，以及擬合的劑量-反應(yīng)曲線(虛線)；陰影區(qū)域是95%置信區(qū)間；B.治療組ESSDAI評(píng)分隨時(shí)間的變化

原發(fā)性干燥綜合征(pSS)是一種復(fù)雜的自身免疫性疾病，其特征是外分泌腺功能障礙和破壞，導(dǎo)致干眼癥和口干癥的典型癥狀。同時(shí)，該疾病也是一種具有腺外成分(包括肌肉骨骼、小血管炎、肺病、腎病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及疲勞、焦慮和抑郁)的全身性疾病。這可能導(dǎo)致嚴(yán)重的器官功能障礙和生活質(zhì)量下降。此外，pSS患者罹患B細(xì)胞淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。長期以來，B細(xì)胞在原發(fā)性干燥綜合征的發(fā)生和疾病維持中發(fā)揮的作用已得到證實(shí)[1]，然而，通過靶向B細(xì)胞治療pSS的嘗試在大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中未能顯示出令人信服的療效。一篇綜述得出的結(jié)論是，貝利尤單抗[抗B細(xì)胞激活因子(BAFF)]改善了一些患者的疲勞癥狀，但對(duì)干燥癥狀無影響。一項(xiàng)對(duì)利妥昔單抗(抗CD20)試驗(yàn)的薈萃分析顯示，對(duì)淚液和唾液流量的影響較弱，但對(duì)疲勞沒有影響[2- 3]。這可能是由于入選標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)果終點(diǎn)的選擇所致。這項(xiàng)發(fā)表在《柳葉刀》上的研究，在中重度pSS患者中有了陽性結(jié)果，在第24周達(dá)到了ESSDAI評(píng)分改善的主要結(jié)局指標(biāo)。

本研究的第一個(gè)觀察結(jié)果是ianalumab 300 mg顯著改善了ESSDAI和醫(yī)生的整體評(píng)估分?jǐn)?shù)，而ESSPRI和患者的整體評(píng)估分?jǐn)?shù)沒有提高。視覺模擬量表和總體癥狀嚴(yán)重程度是非客觀指標(biāo)，可能每天都在波動(dòng)，未來可能需要更好的癥狀評(píng)估工具協(xié)助。第二，這是一個(gè)高度選擇的原發(fā)性干燥綜合征患者亞組。納入研究的患者必須具有6或更高的ESSDAI 評(píng)分、5 或更高的ESSPRI評(píng)分，抗SSA抗體陽性以及刺激唾液流速超過0.1 mL/min(唾液產(chǎn)生的最低水平)。擴(kuò)大樣本量和更寬泛的入組條件有待驗(yàn)證ianalumab的療效。

總而言之，該研究首次展示了特定生物制劑ianalumab對(duì)原發(fā)性干燥綜合征患者的療效，顯示了其治療潛力。