九一丹外用對難治性非哺乳期乳腺炎術后創(chuàng)腔修復的療效研究

代秋穎 程一凡 殷玉蓮 周悅 葉媚娜 陳紅風

非哺乳期乳腺炎（Non-puerperal mastitis，NPM）是一種慢性、非特異性炎癥性疾病[1-2]?，F(xiàn)有研究尚未對NPM 的發(fā)病原因達成共識，故臨床治療存在一定難度，部分患者因療效欠佳或失治、誤治，易遷延成難治性非哺乳期乳腺炎（Refractory non-puerperal mastitis，RNPM）[2-3]。RNPM 通常表現(xiàn)為病變范圍大、反復難愈，皮膚表面多處破潰，且病灶深大，嚴重影響乳房外觀，手術是目前較徹底和有效的治療方法[4]。對于已形成膿腫的NPM，予切開引流術和擴大切除術的治愈率分別為21.43%和90.91%，1～3 年復發(fā)率分別為78.57%和9.09%[5]。通暢引流、徹底清除病灶是治療的關鍵[6]，術后創(chuàng)腔愈合是治療的難點之一。對于RNPM 術后的多象限創(chuàng)腔而言，促進創(chuàng)腔組織恢復的意義尤為重要，縮短治療時間、保護乳房外形，可提高患者生活質(zhì)量。在中醫(yī)古籍中，“九一丹”被記載用于瘡瘍的提膿、祛腐和生肌治療[7]，在現(xiàn)代臨床中被用于治療各種炎癥性、難愈性創(chuàng)面，如難愈性皮膚潰瘍、結(jié)核性竇道、肛門部復雜瘺管等[8-10]。已報道的自身前后對照研究以及隨機對照試驗顯示，包含九一丹的中醫(yī)外治法或中醫(yī)綜合療法對NPM有良好的臨床療效[11-13]。本文針對RNPM 經(jīng)切開擴創(chuàng)手術治療后的創(chuàng)腔進行探討，研究九一丹對于術后創(chuàng)腔組織修復、乳腺外形恢復的效果，以及臨床應用的安全性。

1 資料與方法

1.1 病例資料

2020 年12 月至2021 年12 月，在我院接受切開擴創(chuàng)手術治療的RNPM 患者78 例，其中觀察組38 例，對照組40 例。納入標準：術后病理證實為NPM；術前經(jīng)治2 個月未愈；術后創(chuàng)腔范圍超過兩個象限。排除標準：合并嚴重呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)疾病，影響療效評估；拒絕配合隨訪者。

一般資料方面，觀察組平均年齡（32.24±4.86）歲、身高（1.60±0.06）m、體質(zhì)量（61.87±10.68）kg、BMI（24.17±3.74）kg/m2；對照組平均年齡（33.15±4.45）歲、身高（1.60±0.04）m、體質(zhì)量（63.98±10.62）kg、BMI（24.85±4.00）kg/m2。疾病臨床特征方面，觀察組平均病程（3.72±2.34）個月、結(jié)塊長軸（8.36±3.06）cm、結(jié)塊短軸（6.32±2.46）cm、乳腺外形評分（3.16±1.84）分，手術切口長軸（4.09±1.24）cm、切口短軸（2.43±1.10）cm，手術創(chuàng)腔（34.70±18.77）mL；對照組平均病程（8.45±18.80）個月、結(jié)塊長軸（9.08±3.48）cm、結(jié)塊短軸（6.73±2.71）cm、乳腺外形評分（3.45±1.99）分，手術切口長軸（3.99±1.16）cm、切口短軸（2.23±0.96）cm，手術創(chuàng)腔（32.92±16.34）mL。兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 對照組

換藥，常規(guī)消毒、生理鹽水沖洗，膿腐期以無菌油紗條填充創(chuàng)腔；膿腐脫盡后予康復新紗條填充創(chuàng)腔，至創(chuàng)口愈合。

1.2.2 觀察組

換藥，常規(guī)消毒、生理鹽水沖洗，膿腐期以九一丹布撒于無菌油紗條填充創(chuàng)腔。膿腐脫盡后予康復新紗條填充創(chuàng)腔，至創(chuàng)口愈合。九一丹由紅升丹（主要成分氧化汞）與賦形劑（煅石膏）以1∶9 的比例配置而成（上海華宇藥業(yè)有限公司，批號：20190718）；外用劑量約為1.5 mg/cm2。

1.2.3 觀察指標

創(chuàng)腔體積：觀察術后1 d、1 周、3 周時的創(chuàng)腔體積。予無菌透明貼膜覆蓋創(chuàng)口，以無菌注射器透過貼膜向創(chuàng)腔內(nèi)注滿生理鹽水，記錄注滿創(chuàng)腔時所用生理鹽水的體積，即為創(chuàng)腔體積。

創(chuàng)口愈合時間：保持隨訪，記錄創(chuàng)口愈合的時間。

乳房外形評分：評價術后6 個月乳房外形，采用美國哈佛醫(yī)學院放射治療聯(lián)合中心（Joint Center for Radiation Therapy，JCRT）標準。優(yōu)秀（9 分）：患側(cè)乳房與健側(cè)基本一致；良好（6 分）：患側(cè)與健側(cè)僅有微小差別；一般（3 分）：患側(cè)與健側(cè)有明顯差別；差（0 分）：患側(cè)乳房功能障礙和美容效果很差。

安全性指標：觀察治療前與治療后肝、腎功能指標。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 23.0 進行統(tǒng)計學分析。計量資料，若符合正態(tài)分布、方差齊性，組間比較可選擇兩獨立樣本t 檢驗，對同一對象的多次測量采用重復測量的方差分析檢驗；不符合正態(tài)分布、方差不齊，采用秩和檢驗；計數(shù)資料，采用卡方檢驗；P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 創(chuàng)腔體積情況

術后1 周，觀察組、對照組創(chuàng)腔體積分別為（30.88±18.33）mL、（22.84±13.11）mL；術后3 周，觀察組與對照組創(chuàng)腔體積分別為（7.57±6.09）mL、（8.91±9.96）mL；組間比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。組內(nèi)比較顯示，兩組術后第3 周創(chuàng)腔體積均較術后第1 周顯著減低（P＜0.05）。觀察組、對照組術后3 周與術后1 周創(chuàng)腔體積差值分別為（23.59±14.19）mL、（16.96±10.78）mL，組間差異有統(tǒng)計學意義（t＝2.06，P＜0.05）。經(jīng)重復測量的方差分析顯示，組別主效應不顯著（F＝1.96，P＝0.17，偏η2＝0.03），測量時間點主效應顯著（F＝158.80，P＜0.01，偏η2＝0.73），測量時間點與組別主效應交互效應顯著（F＝4.22，P＝0.04，偏η2＝0.07）。

2.2 創(chuàng)口愈合時間

觀察組創(chuàng)口愈合天數(shù)為（63.24±37.55）d，短于對照組的（73.75±39.79）d，組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。觀察組與對照組創(chuàng)口愈合時間≤2 個月者分別為68.42%（26/38）和40%（16/40），創(chuàng)口愈合時間＞2 個月者分別為31.58%（12/38）和60%（24/40），差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝6.33，P＝0.01）。

2.3 乳房外形評價

觀察組與對照組在術后6 個月時的JCRT 評分分別為（4.55±2.31）分和（3.38±1.98）分，組間差異有統(tǒng)計學意義（t＝2.17，P＝0.03）。

2.4 安全性評價

所有患者治療前后均進行肝腎功能進行監(jiān)測，入組前，觀察組與對照組肝功能異常均為3 例；治療3 周后，觀察組與對照組肝功能異常者分別為5 例、4 例。入組前，觀察組與對照組中腎功能異常分別9 例、13 例；治療3 周后，觀察組與對照組腎功能異常者分別為7 例、10 例。兩組治療前后安全性評價指標無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。

3 典型病例

典型病例1，女，45 歲，入院時左乳結(jié)塊，伴紅腫疼痛2 月余，局部破潰2 周?；颊呷朐呵? 個月，工作勞累后出現(xiàn)左側(cè)乳房結(jié)塊，局部紅腫疼痛，B 超檢查提示左乳多發(fā)低回聲區(qū)，BI-RADS 4a 類，考慮非哺乳期乳腺炎可能，予左氧氟沙星及某頭孢類抗生素靜脈滴注治療2 d，后續(xù)予左氧氟沙星及地塞米松靜脈滴注治療1 周，繼而調(diào)整用藥，給予潑尼松與左氧氟沙星口服1 個月，結(jié)塊增大、疼痛明顯。后續(xù)予中藥湯劑口服，金黃膏、龍珠軟膏外敷治療，半月余后結(jié)塊局部破潰，流出黃白色膿液，進一步完善乳腺增強磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）檢查（圖1），2 周后于上海中藥大學附屬龍華醫(yī)院中醫(yī)乳腺科行左乳切開擴創(chuàng)和象限切除術。手術切口大小約5 cm×3 cm，創(chuàng)腔約40 mL，創(chuàng)腔向內(nèi)上深4 cm、向內(nèi)下深3.5 cm、向外上深4 cm、向外下深2.5 cm。病理結(jié)果：乳腺組織急慢性炎伴肉芽腫及膿腫形成。術后換藥，膿腐期以九一丹布撒于無菌油紗條填充創(chuàng)腔；膿腐脫盡后予康復新紗條填充創(chuàng)腔，至創(chuàng)口愈合。該患者創(chuàng)面在治療后51 d 后愈合，乳房外形評價為一般（圖2）。

圖1 典型病例1 乳腺增強MRI 圖像Fig.1 Breast enhancement MRI image of typical case 1

圖2 典型病例1Fig.2 Typical case 1

典型病例2，女，30 歲，入院時左乳結(jié)塊，伴紅腫疼痛2 月余。患者入院前2 個月，無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)乳房局部疼痛，可觸及一結(jié)塊，約3 cm×1 cm，未予重視。1 周后乳腺B 超檢查提示雙側(cè)乳腺厚度正常，導管正常。10 余日后，患者乳房結(jié)塊增大至雞蛋大小，伴局部皮膚紅腫、膚溫升高，脹痛明顯。B 超檢查提示左乳外側(cè)裂隙樣無回聲區(qū)，左側(cè)乳頭下方見低回聲區(qū)，約11 mm×9 mm，邊界欠清晰，形態(tài)不規(guī)則；左腋下見12 mm×5 mm 低回聲，見淋巴門。予中藥湯劑口服、金黃膏及青黛膏外敷，癥狀緩解不明顯。左側(cè)乳房結(jié)塊粗針穿刺活檢，結(jié)果提示乳腺組織小葉間質(zhì)內(nèi)大量急慢性炎細胞浸潤，局部肉芽腫形成。完善相關檢查，乳腺增強MRI 如圖3。于我院行左乳切開擴創(chuàng)和象限切除術。切口大小4 cm×3 cm，創(chuàng)腔大小60 mL，創(chuàng)腔向內(nèi)上深8 cm、向內(nèi)下深7 cm、向外上深5.5 cm、向外下深4.5 cm。術后病理結(jié)果證實為乳腺組織急慢性炎，伴膿腫及肉芽腫形成。術后換藥，膿腐期以九一丹布撒于無菌油紗條填充創(chuàng)腔；膿腐脫盡后予康復新紗條填充創(chuàng)腔，至創(chuàng)口愈合。該患者創(chuàng)面治療69 d 后愈合，乳房外形評價為一般（圖4）。

圖3 典型病例2 乳腺增強MRI 圖像Fig.3 Breast enhancement MRI image of typical case 2

圖4 典型病例2Fig.4 Typical case 2

4 討論

難治性非哺乳期乳腺炎臨床表現(xiàn)復雜多樣，在多個象限存在膿腫病變，反復破潰，潰口相繼增多，膿腫破潰可形成乳腺瘺管、竇道和潰瘍，經(jīng)久不愈[1]。此類慢性創(chuàng)面的患者往往承受著長期的身體和經(jīng)濟壓力，同時也存在著心理方面的自我感受負擔[14]。促進創(chuàng)面的愈合有利于改善患者生理功能、情感功能和社會功能，提高生活質(zhì)量[15-16]。薈萃分析顯示，手術治療、口服類固醇激素，以及手術聯(lián)合口服類固醇激素，治療NPM 的完全緩解率分別為90.6%、71.8%、94.5%，復發(fā)率分別為6.8%、20.9%、4.0%[17]。糖皮質(zhì)激素在NPM 的治療中較為常用，但停藥后存在較高復發(fā)風險，還須警惕血糖升高、皮疹、向心性肥胖等不良反應[18]。相關的專家共識中建議，對于急性炎癥期的NPM 可選擇廣譜抗生素，或根據(jù)藥敏試驗選擇相應抗生素治療[1]。丁小兵[19]聯(lián)合應用左氧氟沙星、甲硝唑以及阿莫西林治療NPM，總有效率為43.75%，復發(fā)率為34.38%。除廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素外，抗結(jié)核分枝桿菌藥物、免疫抑制劑亦被用于NPM 的治療[1]。抗結(jié)核治療較常見的不良反應為血尿酸、肌酐升高，以及肝功能異常、消化道癥狀等[20]。關于免疫抑制劑和抗結(jié)核藥物治療NPM 的療效和安全性評估較為缺乏，目前尚未形成高質(zhì)量等級的臨床依據(jù)。對于RNPM 的治療，需把握手術時機，非急性期炎癥、腫塊較為局限，更利于手術；病灶組織務必切除干凈，以促進恢復、減少復發(fā)[21]。

九一丹是起源于中國古代的外用制劑，《醫(yī)宗金鑒》、《外科傳薪集》等典籍中均有記載，可提膿去腐、生肌斂瘡。但各典籍中所描述的藥物配比存在差異，卻均包含丹劑和石膏[22-23]。本研究所應用的九一丹為紅升丹（主要成分氧化汞）與賦形劑（煅石膏），以1∶9 的比例配制而成，賦形劑可降低紅升丹的燥烈之性，是臨床常用的配比方式[24]。切開擴創(chuàng)法術后聯(lián)合九一丹、八二丹等中醫(yī)外治療法是對術后創(chuàng)腔組織恢復的有效措施[25]。創(chuàng)口愈合可分為早、中、晚三個階段，愈合早期的局部機制包括止血以及角質(zhì)細胞和炎性細胞激活；中期角質(zhì)細胞和成纖維細胞增殖、基質(zhì)沉積以及血管生成；晚期時細胞外基質(zhì)重塑、瘢痕形成[26]。局部慢性炎癥狀態(tài)及新生血管形成減少均為阻礙創(chuàng)面愈合的因素[27]。另外，局部細菌的感染也使炎癥細胞或蛋白酶持續(xù)激活，降解細胞外基質(zhì)和生長因子，從而影響愈合[26，28-29]?，F(xiàn)代藥理學研究認為，九一丹對創(chuàng)面組織的作用：①調(diào)節(jié)免疫，包括抑制創(chuàng)面組織巨噬細胞M1 表型的極化，調(diào)節(jié)局部炎癥因子水平，如在瘡面炎癥階段調(diào)節(jié)肉芽組織中的IL-2R、IL-6、TNF 含量[30]；②抑菌，如對大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌等具有抑制作用[31]；③改善微循環(huán)，如促進創(chuàng)面組織毛細血管增生與擴張，減少微血栓形成等[32]。九一丹相關安全性研究顯示，將九一丹用量控制在1.2～2.6 mg/cm2、療程為7～11 d 的情況下，用藥期間有血汞和尿汞值升高情況，停藥后14 d 內(nèi)血汞值可降至正常水平，停藥后14～28 d 尿汞值可恢復至接近正常水平。我們的隨訪結(jié)果顯示，兩組患者的肝、腎功能的相關安全指標均未見明顯異常[33]，提示九一丹在規(guī)范性使用的前提下，具有一定安全性。

本研究結(jié)果顯示，九一丹的應用有利于促進難治性非哺乳期乳腺炎術后創(chuàng)腔組織的恢復，同時保護了乳房外形，具有一定安全性。本研究在試驗類型及樣本量方面尚存在一定的局限性，今后將進一步擴大樣本量，并實施高質(zhì)量前瞻性臨床試驗，以進一步驗證本研究結(jié)果。