高甘油三酯血癥性急性胰腺炎研究進展

徐 暄，吳 遙，劉 丕

(南昌大學第一附屬醫(yī)院消化內科，南昌 330006)

高甘油三酯血癥(HTG)、膽結石和酒精是急性胰腺炎(AP)的最常見的三大病因。近年來，隨著人民生活水平的不斷提高以及飲食結構的改變，我國高脂血癥性胰腺炎的發(fā)病率目前已超過酒精性胰腺炎，成為誘發(fā)AP的第二大常見原因[1]。高甘油三酯血癥性急性胰腺炎(HTGAP)的嚴重程度高于其他病因引起的AP[2]。并且與其他原因引起的胰腺炎患者相比，HTGAP患者發(fā)生持續(xù)性器官衰竭的概率更高[3]。最新的一項研究[4]顯示HTG是妊娠期AP最常見的病因(56.2%,18/32)，妊娠期HTGAP與高達20%的產婦死亡率有關[5]。本文就近年來HTGAP的病因、發(fā)病機制、治療現(xiàn)狀作一綜述，并重點闡述HTGAP近年來的治療進展。

1 HTGAP的病因

HTGAP的病因大致可分為兩大類：原發(fā)性脂蛋白代謝紊亂和繼發(fā)性脂蛋白代謝紊亂。原發(fā)性脂蛋白代謝紊亂共有5種類型，其中3種類型表現(xiàn)為顯著的HTG，分別是：家族性高乳糜微粒血癥、家族性HTG和混合性HTG，分別又稱為Ⅰ、Ⅳ和Ⅴ型HTG[6]。另外2種類型主要表現(xiàn)為高脂血癥，幾乎與HTGAP不相關。原發(fā)性脂蛋白代謝紊亂多為基因異常所致，且具有遺傳性。各種生活方式因素、疾病和藥物(如高脂飲食、吸煙、酗酒、妊娠、未能控制的糖尿病、甲狀腺功能減退、慢性腎功能衰竭以及使用雌激素、皮質類固醇、左旋天冬酰胺酶和維甲酸等藥物)均可導致繼發(fā)性HTG[7]。有研究表明，血清甘油三酯(TG)濃度在10～20 mmol·L-1(885～1770 mg·dL-1)之間的人群中，3%的人可能會發(fā)生急性胰腺炎，而在>20 mmol·L-1(1770 mg·dL-1)的人群中，15%的人可能會發(fā)生急性胰腺炎。雖然TG>10 mmol·L-1(885 mg·dL-1)可能足以在沒有其他因素的情況下誘發(fā)急性胰腺炎，但在許多患者中，特別是那些TG水平相對較低的患者，存在其他因素，如飲酒、膽石癥或某些藥物。這些因素要么提升了TG的水平，要么直接誘發(fā)AP[6]。

2 HTGAP的發(fā)病機制

到目前為止，HTGAP的潛在發(fā)病機制尚不完全清楚。目前普遍認可的3種主要的理論是：哈維爾理論、血液高黏滯理論和遺傳理論。哈維爾理論提出，富含TG的脂蛋白的水解釋放出局部高濃度的游離脂肪酸(FFA)，F(xiàn)FA聚集成復合物直接損傷胰腺的血管內皮細胞和腺泡細胞。由此產生的損傷部位缺血會造成酸性環(huán)境，從而引發(fā)進一步的FFA毒性[8]。酸性環(huán)境也會導致胰腺脂肪酶和蛋白水解酶的釋放和激活，進而導致自身消化相關的損傷[9]。血液高黏滯理論認為微循環(huán)中乳糜微粒的聚集減少了胰腺毛細血管的血流量，甚至導致缺血；另外HTG患者血液黏稠度增加,促使血小板釋放血栓素,進而胰腺微血管收縮,胰腺組織缺血缺氧,最終誘發(fā)HTGAP。遺傳因素如囊性纖維化跨膜傳導調節(jié)基因的多態(tài)性或載脂蛋白E(APOE)基因的e-4等位基因的存在，在HTGAP的致病中也可能發(fā)揮作用[10- 11]。其他理論如自噬失調[12]、腸道菌群[13]影響等假說也有相關研究。這些不同的理論表明，HTGAP是一種復雜的疾病，其潛在機制可能受到遺傳、代謝、環(huán)境和患者特有因素的影響。

3 HTGAP的臨床特點

HTGAP的診斷除了需要滿足AP的診斷標準以外，還需滿足以下條件：血清TG水平≥1000 mg·dL-1(11.30 mmol·L-1)，或血清TG水平為500～1000 mg·dL-1(5.65～11.30 mmol·L-1)但血清呈乳糜狀；并且排除了AP的其他病因[14]。若AP患者血清TG水平超過參考范圍上限但 <500 mg·dL-1(5.65 mmol·L-1)，則診斷為AP伴HTG。其中，AP的診斷需滿足以下標準中的2個：1)上腹部疼痛(可輻射至背部)；2)血清脂肪酶和(或)淀粉酶升高，超過正常上限的 3倍；3)影像學(增強 CT、MRI或腹部超聲)顯示AP的特征性表現(xiàn)。

除了具有AP的一般臨床表現(xiàn)外，HTGAP患者還具有以下特征：1)淀粉酶升高不明顯。患者血漿中存在“非脂類抑制因子”，導致約一半的患者血、尿淀粉酶水平無明顯升高，而且高TG水平也可影響淀粉酶測定。因此，對于疑似HTGAP的患者應重視血清脂肪酶水平[15]。2)重癥化傾向。國內一項對3558例AP患者的分析表明，與其他病因所致的AP患者相比，HTGAP患者胰腺壞死、胰腺壞死感染、器官衰竭和持續(xù)性器官衰竭的發(fā)生率較高[16]。3)復發(fā)率高且常見于年輕患者，多合并糖尿病、脂肪肝等代謝紊亂疾病[17-18]。

4 HTGAP的治療

HTGAP的常規(guī)治療手段類似于其他病因所致的AP，包括早期液體復蘇、疼痛控制和營養(yǎng)支持等支持性措施[19]。但應注意，HTGAP患者發(fā)病72 h內禁用脂肪乳制劑[14]。在HTGAP患者中，TG水平較高的患者似乎預示更嚴重的疾病進程，表現(xiàn)在較高的并發(fā)癥發(fā)生率(35%～69%)和器官衰竭發(fā)生率(20%～35%)，還有住院時間延長和死亡率上升的趨勢。因此，在常規(guī)治療的基礎上，必須迅速將TG降至5.6 mmol·L-1以下[20]。在多個病例研究中，TG維持在5.6 mmol·L-1以下與更快的臨床改善有關。所以除了常規(guī)治療外，降脂治療是針對HTGAP治療的關鍵。HTGAP的治療具體包括口服降脂藥物、胰島素/肝素輸注、血漿凈化以及基因治療。

4.1 口服降脂藥物治療

有各種類型的口服降脂藥物可用于降低嚴重高脂血癥患者的TG濃度。使用的藥物類別包括貝特類藥物、他汀類藥物、煙酸、ω-3脂肪酸[14]。一直以來，貝特類藥物是治療HTG的一線藥物，貝特類藥物的作用機制有:1)誘導脂蛋白分解；2)誘導肝臟脂肪酸攝取，減少肝臟TG生成；3)增加低密度脂蛋白膽固醇顆粒的清除；4)減少中性脂質；5)增加高密度脂蛋白膽固醇生成，刺激逆向膽固醇運輸[21]。盡管存在個體差異，貝特類藥物被認為可以降低高達70%的TG[6]。然而，貝特類藥物會導致膽汁淤積，并對腎臟、肝臟和肌肉有潛在的毒性。所以在使用時應先個體進行評估。他汀類藥物降TG的作用較弱，但僅用貝特類藥物無法控制的HTG患者可考慮聯(lián)用他汀類與貝特類藥物[22]。煙酸的使用因具有多種副作用而受到限制。ω-3脂肪酸療法因其可接受且副作用低的特點而繼續(xù)被廣泛研究，對于經他汀類藥物治療后，TG水平仍高 (1.5～5.6 mmol·L-1，135～499 mg·dL-1)的患者，可以與ω-3脂肪酸聯(lián)合治療[23]。此外，培馬貝特、依帕諾瓦、Volanesorsen、Evinacumab 等新型降脂藥物也在研究當中[6,24-25]。

4.2 胰島素/肝素注射治療

肝素也被單獨或與胰島素治療聯(lián)合使用，盡管其作用存在爭議。肝素會刺激LPL的升高，從而通過將TG轉化為FFA來降低TG水平。然而，TG的這種下降是暫時的，長期或持續(xù)輸注肝素可耗盡LPL，導致乳糜微粒分解代謝降低和反跳性HTG。介于單獨使用肝素的局限性，聯(lián)合應用胰島素和肝素是一種可行的方法，可24 h內使TG水平下降超過50%[28]。目前，還沒有研究確定肝素和胰島素治療HTGP的最佳途徑(靜脈或皮下注射)[20]。在AP的情況下，使用肝素還具有胰腺出血的額外風險。

4.3 血液凈化治療

主要包括PE、血液濾過、血液透析、血液灌流等。PE能夠從循環(huán)中去除TG和乳糜微粒。使用PE的基本原理是顯著降低TG水平和減少炎癥細胞因子。美國血液凈化協(xié)會將治療性PE定義為治療HTGAP的III類 2C級證據(jù)(弱推薦，難以確定PE在HTGAP中的風險/獲益，治療應該個體化)[29]。有研究[30]表明，PE能夠使TG濃度降低72%，理論上可消除HTG誘導的胰腺炎的病因。然而，最近一項對TG平均水平為45 mmol·L-1的22例HTGAP患者的研究[31]顯示，僅采用保守治療，而不使用PE，TG水平在48 h內下降了約70%。最新的幾項回顧性研究[32-33]也顯示，與常規(guī)治療相比，盡管PE降低患者甘油三脂所需的時間更短，但其對HTGAP并沒有更好的治療效果。同樣，GUBENSEK等[34]對22例預后不嚴重、TG在15～40 mmol·L-1之間的HTGAP患者進行隨機、平行對照研究，結果顯示，與胰島素組相比，雖然PE組降低HG的速度比胰島素組更快，但2組患者重癥胰腺炎的發(fā)生率沒有差異，作者的建議是并不支持HTGAP患者普遍使用PE。對此，有學者[35]表示造成該結果的原因可能是因為治療PE時機的延誤。一項比較早期PE和晚期PE的研究[36]結果顯示，早期PE在降低非輕癥HTGAP患者的部分局部并發(fā)癥和器官衰竭的發(fā)生中發(fā)揮一定的作用。但一項103例HTGAP患者的回顧性研究[37]提示早期和晚期PE組的死亡率沒有差異。因此目前有關PE在HTGAP并發(fā)癥發(fā)生率、住院時間和死亡率等方面缺乏大樣本,多中心的隨機對照研究。關于PE治療HTGAP的最佳時機以及指征仍需進行進一步深入研究。同時PE是有創(chuàng)性操作，應注意其可能導致感染、出血、過敏等不良反應。

血液濾過在HTG治療中的作用仍有爭議。HE等[38]對66例患者進行了一項隨機對照試驗，將血液濾過與肝素和胰島素注射作為緊急降脂治療進行比較，結果發(fā)現(xiàn)，與肝素和胰島素組需要48 h以上相比，血液濾過能在9 h將TG水平降低到<500 mg·dL-1。然而，血液濾過組中持續(xù)性器官衰竭的發(fā)生率較高，住院費用約為低分子肝素+胰島素組的2倍；同時，2組之間的大多數(shù)臨床預后沒有差異，包括局部胰腺并發(fā)癥、是否需要手術干預、死亡率和住院時間。所以作者認為血液濾過并不能改善患者的預后。但該研究缺乏血液過濾與標準支持療法的比較。此外,也有研究[39-40]表明血液灌流聯(lián)合血液透析過濾是一種有效的治療方法,可有效降低血脂水平，降低炎癥反應。同時，血液灌流聯(lián)合血液透析過濾相比于PE操作簡單，所需的治療費用相對較低，而且PE需要消耗大量血漿，所以血液灌流聯(lián)合血液透析過濾有望在臨床上得到更多應用。

4.4 基因治療

原發(fā)性HTG的主要病因是基因突變，基因治療為HTG患者的治療提供了新的治療靶點。家族性LPL缺乏癥也稱為家族性高乳糜微粒血癥，它是8號染色體短臂上編碼LPL基因的常染色體隱性功能喪失突變。AAV1-LPLS447X是一種以腺病毒為載體的基因療法。LPLS447X是一種正常存在的基因多態(tài)性，并與LPL的功能突變相關[41]。一次這種病毒基因構建物的肌內注射能夠降低TG水平40%，然而12周后TG濃度恢復到治療前的濃度。所以，該藥物的開發(fā)于2017年已經停止。其他潛在靶點，如載脂蛋白CIII的反義抑制劑以及新靶點血管生成素樣蛋白3(ANGPTL3)基因等仍在研究中[42]。最近的一項納入65例家族性高膽固醇血癥患者，為期12周的隨機雙盲安慰劑對照研究[25]發(fā)現(xiàn)，ANGPTL3抑制劑Evinacumab可降低具有雜合突變的或LPL途徑基因無突變患者的TG水平約80%，但那些攜帶LPL途徑雙等位基因突變的患者基本上沒有從Evinacumab中獲益。因此Evinacumab降低TG的幅度高度依賴于受試者的遺傳特征。由于基因療法的高額費用以及臨床上的不確定性，目前較少使用。但基因療法必定是十分具有前景的研究方向。

5 小結

與其他原因相比，HTG更可能與嚴重胰腺炎相關，但沒有死亡率差異的報道。JOURY等[43]建議非重度的HTGAP可以通過常規(guī)治療進行管理，包括胰島素和肝素的使用，嚴重的HTGAP可能需要TPE。綜上所述，筆者認為對于HTGAP患者，應盡早進行支持治療，對于重癥HTGAP應該評估是否進行包括胰島素聯(lián)合肝素以及各種血液凈化方式的使用。當血清TG水平低于5.65 mmol·L-1(500 mg·dL-1)時，HTGAP患者臨床癥狀能夠改善。然而，為了防止HTGAP的復發(fā)和隨后的并發(fā)癥，需要維持TG水平低于2.26 mmol·L-1(200 mg·dL-1)。因此對TG進行長期管理，改變引起HTG的生活方式十分重要，包括由于缺乏體育活動而導致的肥胖和代謝綜合征，由于高脂肪或高血糖指數(shù)以及飲酒而導致的高正能量平衡攝入的飲食習慣等。當患者能夠耐受口服降脂時，就應該開始口服降脂治療，維持血清TG低水平，以降低HTGAP的復發(fā)風險[44]。貝特類是首選的口服藥物。如果有家族性原因引起的HTG，也應該對家庭成員進行篩查。與許多慢性病一樣，出院后需要密切的門診隨訪，以防止HTGAP的復發(fā)。由于缺乏高質量的隨機對照試驗，關于HTGAP的最佳治療方式暫無定論，因此治療應該個體化。值得注意的是，目前有幾項隨機對照試驗正在開展[45-46]，未來的隨機臨床試驗可能有助于明確關于HTGAP管理的規(guī)范流程。