基于數(shù)據(jù)挖掘分析中藥專利復(fù)方治療急性胰腺炎的用藥規(guī)律

徐洪遠(yuǎn)，楊 坤，楊潔凈，毛莉敏，梁 雪

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院2020級，南寧530001； 2.瀘州市中醫(yī)院脾胃病科，四川 瀘州 646000； 3.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院脾胃二區(qū)，南寧 530023)

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是指胰腺內(nèi)的胰酶異常激活而導(dǎo)致胰腺組織自身消化、水腫、出血甚至壞死的胰腺炎癥性疾病，其特征是上腹部疼痛以及血清胰酶水平增高[1]。AP是全球最常見的胰腺疾病，在入院診斷的胃腸疾病中排名第一，根據(jù)病情可分為輕度、中度重癥、重癥和危重癥。多數(shù)患者癥狀可以自行好轉(zhuǎn)且無并發(fā)癥，但重癥AP患者會出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥和全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)，死亡率高達(dá)85%[2-5]。AP的西醫(yī)治療手段以液體復(fù)蘇、鎮(zhèn)痛與營養(yǎng)支持為主[6]，其目的主要是降低胰酶分泌及胰腺自消化以緩解病情。并發(fā)癥嚴(yán)重者，可選用無痛內(nèi)鏡、經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)(ERCP)和膽囊切除等手術(shù)治療[7]。AP發(fā)病率逐年升高，西醫(yī)尚無特效治療方法，且復(fù)發(fā)率較高，而中醫(yī)治療可以明顯改善患者胃腸功能，提高其免疫力，有效降低AP死亡率[8]。本研究通過挖掘國家專利數(shù)據(jù)庫中治療AP的中藥復(fù)方，分析其用藥規(guī)律，旨在為AP臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)收集

所有數(shù)據(jù)均來源于國家知識產(chǎn)權(quán)局專利公布公告網(wǎng)站(http：//epub.sipo.gov.cn)。

以“急性胰腺炎”作為“文本名稱”，以“中藥”作為“摘要/簡要說明”進(jìn)行高級檢索，檢索的時(shí)間范圍為建庫至2022年3月4日。數(shù)據(jù)選擇標(biāo)準(zhǔn)：治療AP的中藥專利復(fù)方，湯劑、顆粒劑、膠囊等經(jīng)口或胃腸道劑型。

對符合標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)方進(jìn)行藥材名稱規(guī)范化處理，如大黃人參改為人參，酒軍改為大黃，元胡、玄胡、元胡索改為延胡索，丹皮改為牡丹皮，紅藤改為大血藤，橘皮改為陳皮等。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

把規(guī)范后的復(fù)方導(dǎo)入古今醫(yī)案平臺網(wǎng)頁版進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，并進(jìn)行中藥統(tǒng)計(jì)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和聚類分析。使用Cytoscape3.8.0軟件進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)可視化分析。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

共篩選納入中藥復(fù)方95個(gè)，錄入中藥藥材419味，總用藥頻次為1448，按照藥材使用頻次由高到低的順序，前20味藥依次為大黃、甘草、枳實(shí)、柴胡、厚樸、黃芩、延胡索、芒硝、蒲公英、木香、茵陳、半夏、梔子、白芍、丹參、金錢草、黃連、牡丹皮、赤芍、枳殼。見表1。

表1 AP相關(guān)復(fù)方用藥頻數(shù)前20味藥材

2.2 四氣五味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

對納入的419味藥材進(jìn)行四氣五味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)，其中四氣以溫(359次)、寒(296次)、微涼(293次)、平(217次)、涼(63次)為主；五味以苦(699次)、辛(608次)、甘(382次)、酸(104次)、咸(69次)為主；歸經(jīng)以肝經(jīng)(565次)、脾經(jīng)(557次)、胃經(jīng)(533次)、肺經(jīng)(376次)、心經(jīng)(254次)為主。見圖1。

圖1 藥材四氣、五味、歸經(jīng)雷達(dá)分布圖

2.3 藥材功效統(tǒng)計(jì)

治療AP的藥材功效主要以清熱解毒、利濕退黃、涼血解毒、清熱瀉火、逐瘀通經(jīng)為主，與AP的中醫(yī)治療原則相符合。見圖2。

圖2 治療胰腺炎中藥功效統(tǒng)計(jì)

2.4 藥材關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

運(yùn)用古今醫(yī)案平臺關(guān)聯(lián)規(guī)則對藥材配伍關(guān)系進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，設(shè)置置信度≥0.60，支持度≥0.20，產(chǎn)生14個(gè)核心藥對。置信度表示包含A藥材的復(fù)方中同時(shí)包含B藥材的比例；支持度表示包含藥材A和B復(fù)方占總方數(shù)的比例；提升度表示藥材A與B的相關(guān)性，提升度>1表示正相關(guān)，且提升度越高正相關(guān)性越高，提升度<1表示負(fù)相關(guān)，且提升度越低表明負(fù)相關(guān)性越高，提升度=1表示無相關(guān)性。見表2。

表2 藥材關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.5 聚類分析

對使用頻次前20位的藥材以絕對值距離和最長距離方式進(jìn)行聚類分析。以距離=35為基準(zhǔn)，得到具有潛在聚類配伍關(guān)系的藥材5組：1)枳實(shí)、甘草；2)柴胡、黃芩；3)大黃、厚樸、芒硝；4)蒲公英、白芍、茵陳、金錢草、梔子、丹參；5)半夏、枳殼、木香、黃連、延胡索、牡丹皮、赤芍。見圖3。

2.6 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

治療AP的中藥專利方的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)可視化分析結(jié)果顯示，治療AP的核心方藥組成為：大黃、甘草、枳實(shí)、厚樸、柴胡、黃芩、延胡索、蒲公英、芒硝、木香、半夏、茵陳、梔子、白芍。節(jié)點(diǎn)大小、節(jié)點(diǎn)顏色以及節(jié)點(diǎn)連線與所代表藥材的degree值呈正相關(guān)，見圖4。

圖3 藥材聚類分析

圖4 中藥專利復(fù)方復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

3 討論

AP在中醫(yī)中沒有專門的疾病名稱，但根據(jù)AP的癥狀體征特點(diǎn)，可將其歸于“腹痛”、“胃脘痛”、“結(jié)胸”、“胃心痛”、“脅痛”、“脾實(shí)”等范疇。清代醫(yī)家王清任在《醫(yī)林改錯》一書中寫道：“脾中有一管，體象玲瓏，易于出水，故名瓏管”“出水道中有回血管，其余皆系水管”。其中“瓏管”與西醫(yī)的胰管類似，而“水管”則與副胰管類似，說明此時(shí)中醫(yī)已經(jīng)對胰腺的分泌功能有一定的認(rèn)知[9]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)將AP的病因分為膽源性、酒精性、高脂血癥性、飲食性及其他原因，國內(nèi)患者主要以膽源性、高脂血癥為主，而在國外則以酒精性為主[10]。中醫(yī)認(rèn)為過食辛辣、溫燥，易火熱內(nèi)生，或肝氣不疏、郁而化火，或熱邪熾盛致汗出過多，亦或誤使汗法，津液流失，以致腸燥陽明腑實(shí)也[11]。六腑通降不調(diào)和，邪熱內(nèi)積而氣不通，以致脈絡(luò)瘀阻，引發(fā)腹痛。肝之疏邪，脾胃之升清降濁，如受濕熱邪氣內(nèi)侵，或素體脾虛，滋生水濕，濕郁化熱，或喜食肥甘厚味之品，助長濕熱之邪，濕熱邪毒熾盛致血熱妄動而血瘀，濕熱毒邪與血瘀互結(jié)，發(fā)為腹痛[12]。所以AP的中醫(yī)證候主要為陽明燥熱腑實(shí)，肝郁氣滯，肝膽濕熱、蘊(yùn)結(jié)中焦，濕熱困脾，熱毒互結(jié)等。中醫(yī)和西醫(yī)對于AP的治療有各自的優(yōu)勢，西醫(yī)一般選擇在患者胃腸功能耐受的情況下盡早開展經(jīng)口或腸內(nèi)營養(yǎng)、抑制胰酶分泌、液體復(fù)蘇等對癥治療；中醫(yī)則根據(jù)個(gè)體的病因辨證、分期論治，治法多樣，內(nèi)服中藥，外用灌腸、艾灸等，可縮短抗生素使用療程。

本研究結(jié)果表明，使用頻次位居前十的藥材分別是大黃、甘草、枳實(shí)、柴胡、厚樸、黃芩、延胡索、芒硝、蒲公英、木香。大黃苦、寒，歸脾、胃、大腸、肝、膽、心包經(jīng)，有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、活血祛瘀的功效。藥理研究[13]表明，大黃可以調(diào)節(jié)人體免疫功能，其有效成分大黃素能夠抑制T淋巴細(xì)胞的增殖分化，降低炎癥發(fā)生率，有效緩解AP癥狀。甘草甘、平，歸心、肺、脾、胃經(jīng)，有補(bǔ)益脾氣、清熱解毒、緩急止痛的作用。藥理研究[14]表明，其有效成分中的甘草素可以抑制NLRP3炎性小體以及相關(guān)炎癥因子的表達(dá)。枳實(shí)辛、苦、酸、微寒，歸脾、胃經(jīng)，有破氣消積、化痰散痞的作用，有研究[15]表明，其有效成分中的枳實(shí)總黃酮可以抑制腫瘤壞死因子(TNF-α)等炎癥細(xì)胞因子達(dá)到抗炎的作用。柴胡辛、苦、微寒，歸肝、膽、肺經(jīng)，有解表退熱、疏肝解郁、升舉陽氣之效?，F(xiàn)代藥理研究[16]表明，柴胡成分中的柴胡皂苷A可以降低NLRP3炎性小體信號通路中的NLRP3、凋亡相關(guān)的斑點(diǎn)樣蛋白和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶等蛋白的表達(dá)，還可以抑制核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)信號表達(dá)，從而抑制炎癥的發(fā)生。厚樸辛、苦、溫，歸肺、脾、胃、大腸經(jīng)，功效為燥濕消痰、下氣除滿。藥理研究[17-18]表明，厚樸揮發(fā)油可以降低前列腺素E2(PGE2)、TNF-α和白介素-1β(IL-1β)的表達(dá)水平，同時(shí)能夠?qū)L-1β和IL-6等炎癥因子進(jìn)行抑制，發(fā)揮顯著的抗炎作用。黃芩苦、寒，歸肺、膽、脾、大腸、小腸經(jīng)，有清熱燥濕、瀉火解毒的作用。其有效成分黃芩素可以抑制炎性遞質(zhì)PGE2的凋亡，提高環(huán)氧化物酶-2(COX-2)蛋白含量，且黃芩素含量越高，抗炎作用越顯著[19]。延胡索辛、苦，溫，歸肝、脾經(jīng)，具有活血、行氣、止痛的作用。延胡索被譽(yù)為“中藥中的嗎啡”[20]，有效成分延胡索乙素可以針對性的對脊髓D2受體進(jìn)行抑制，起到止痛效果。芒硝咸、苦、寒，歸胃、大腸經(jīng)，功效為瀉下通便、潤燥軟堅(jiān)、清熱消腫，其主要成分含水硫酸鈉。藥理研究[21]表明，芒硝外敷能使淋巴循環(huán)速度加快，提高內(nèi)皮細(xì)胞的吞噬功能，減輕白細(xì)胞的浸潤以及降低中性粒細(xì)胞的數(shù)量，改善炎癥癥狀。蒲公英甘、苦、寒，歸肝、胃經(jīng)，有清熱解毒、消腫散結(jié)、利尿通淋之效，其有效成分蒲公英皂苷，可以顯著降低NF-κB信號通路的相關(guān)炎癥因子的表達(dá)，來發(fā)揮抗炎作用[22]。木香辛、苦、溫，歸脾、胃、大腸、三焦、膽經(jīng)，功效為行氣止痛、健脾消食，木香成分中得到去氫木香內(nèi)酯可以通過p38MAPK/Nrf2通路對RAW264.7細(xì)胞進(jìn)行誘導(dǎo)，使其產(chǎn)生血紅素加氧酶-1，同時(shí)也對脂多糖誘導(dǎo)COX-2激活這一過程進(jìn)行抑制，最終抑制NF-κB進(jìn)而減少炎癥反應(yīng)[23]。用藥頻次前十的藥材均有調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、改善人體免疫力的作用，因此可用以改善AP的療效。

從藥材四氣、五味、歸經(jīng)、功效的分析結(jié)果看，四氣以溫、寒為主，寒能清熱泄火解毒、溫能活血通經(jīng)化瘀，二者搭配可以調(diào)整機(jī)體陰陽之平衡。五味以苦、辛為主，苦味能泄、能燥、能堅(jiān)，“泄”能清泄火熱、泄降氣逆、通泄大便，“燥”能燥濕，“堅(jiān)”能堅(jiān)陰(瀉火存陰)；辛能散能行，散者發(fā)散也，行者行氣行血。藥物以肝經(jīng)為主，其次為脾胃肺心經(jīng)。有文獻(xiàn)[24]認(rèn)為AP的中醫(yī)病機(jī)主要是肝疏泄失職，脾胃升降不調(diào)，氣機(jī)不通而見腹痛，故病位之本在于肝，兼調(diào)脾胃等臟腑。孫翠芬[25]認(rèn)為AP關(guān)鍵在于情志郁怒而傷肝，以致肝木失其疏泄，橫逆犯胃，脾胃不和，或飲食辛辣、肥甘厚膩、食積內(nèi)停，中焦?jié)駸崽N(yùn)結(jié)，脾胃氣機(jī)升降失于調(diào)暢，腸腑之氣不通導(dǎo)致腹痛。治療AP的中藥其功效主要是清熱解毒、利濕退黃、涼血解毒、清熱瀉火、逐瘀通經(jīng)，而AP的主要病機(jī)是里、實(shí)、熱證[26]，所以符合AP病因病機(jī)的對癥治療。

藥材的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，治療AP常用的中藥配對組合分別是有枳實(shí)-大黃、厚樸-大黃、甘草-枳實(shí)，是大柴胡湯、大承氣湯、黃龍湯等治療AP常用方的加減。當(dāng)兩味藥材進(jìn)行配對時(shí)，產(chǎn)生氧化、水解等一系列的生物化學(xué)反應(yīng)，可以產(chǎn)生新的有效活性成分[27]。枳實(shí)與大黃合而為枳實(shí)大黃湯，二者皆為苦寒之藥，相互搭配可以增強(qiáng)去除腸腑積滯之氣的作用，同時(shí)可以減少大黃的用量，避免大黃用量引起腹脹腹瀉腹痛等不良反應(yīng)[28]。厚樸與大黃，為厚樸大黃湯或三承氣湯之主藥，一苦一寒，攻中有泄，共行清腸腑熱、行腸腑氣，同時(shí)厚樸可以明顯促進(jìn)大黃藥效成分的溶出[29]。枳實(shí)破氣除痞，其破氣之力較強(qiáng)，容易損傷正氣，配伍甘草削其破氣兼有清熱解毒的作用，能改善AP的腹痛等炎癥癥狀。治療AP的藥物配伍，體現(xiàn)了“通”的治療大法，符合AP的治療原則。

聚類分析得出潛在聚類配伍關(guān)系的藥材5組。第1組，枳實(shí)、甘草，破氣除痞，兼清熱及削弱枳實(shí)破氣；第2組，柴胡、黃芩，有清熱泄下、調(diào)和肝脾的作用；第3組，大黃、厚樸、芒硝，為經(jīng)方三承氣湯加減；第4組，蒲公英、白芍、茵陳、金錢草、梔子、丹參，有清熱祛濕、調(diào)理肝脾、活血化瘀之效；第5組，半夏、枳殼、木香、黃連、延胡索、牡丹皮、赤芍，能清熱通腸腑之氣、止痛、活血化瘀。

復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析得出治療AP的核心方藥組成為：大黃、甘草、枳實(shí)、厚樸、柴胡、黃芩、延胡索、蒲公英、芒硝、木香、半夏、茵陳、梔子、白芍。以上藥材均為大柴胡湯、三承氣湯、黃龍湯等的加減方，核心處方體現(xiàn)了AP的主要治法是清熱祛濕、疏肝解郁、利膽通腑、活血化瘀、行氣止痛等。段會強(qiáng)等[30]用大柴胡湯治療AP患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的血液動力學(xué)得到明顯改善、且胰酶分泌和抑制促炎因子釋放均受到抑制。李君秋等[31]用大承氣湯治療AP，與西醫(yī)常規(guī)治療相比，大承氣湯可以明顯改善患者癥狀，且胃腸動力更快恢復(fù)，更好地阻斷內(nèi)毒素炎癥及菌群移位，減輕胰腺的損傷。吳雪芬等[32]通過對AP患者使用黃龍湯進(jìn)行灌腸，患者的癥狀、胃腸功能障礙得到明顯改善，并發(fā)癥發(fā)生率低于常規(guī)西醫(yī)治療。

中藥治療AP時(shí)常溫寒、苦辛并用，并調(diào)肝、脾、胃、肺、心等臟腑，治法主要是清熱解毒泄火、利濕退黃、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)等，其核心處方為大柴胡湯、三承氣湯、黃龍湯等加減。本研究采用古今醫(yī)案云平臺對治療AP的中藥專利復(fù)方進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，進(jìn)一步對中醫(yī)藥治療AP的用藥及配伍規(guī)律進(jìn)行歸納總結(jié)，以期為中醫(yī)臨床工作者提供用藥參考。后續(xù)將對AP的具體證型、用藥劑量等深入探究，以求更加全面客觀地闡述中醫(yī)治療AP的方法規(guī)律。