疼痛抑郁共病動(dòng)物模型及評(píng)價(jià)方法研究進(jìn)展

何仁可,魯 程,陳 薇,汪萌芽,徐愛萍

(1.皖南醫(yī)學(xué)院細(xì)胞電生理研究室,蕪湖 241002;2.皖南醫(yī)學(xué)院?jiǎn)⒚餍切〗M,蕪湖 241002)

疼痛是一種與實(shí)際或潛在的組織損傷相關(guān)的不愉快的感覺(jué)和情緒情感體驗(yàn)［1］，是機(jī)體的一種適應(yīng)性和保護(hù)性感受。但疼痛同時(shí)也可對(duì)身體機(jī)能、心理健康和社會(huì)功能產(chǎn)生不利影響［2］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，40%～60%的慢性疼痛患者伴有明顯的抑郁癥狀［3-4］，而抑郁情緒的積累會(huì)增加患者的疼痛感受，造成一種惡性循環(huán)，這就是疼痛抑郁共?。?］。該疾病不僅對(duì)患者的身心健康造成了嚴(yán)重的傷害和打擊［6］，還極大地加重了其在家庭和社會(huì)的各種負(fù)擔(dān)［7］。因此，探討疼痛與抑郁共病的發(fā)病機(jī)制及治療方法具有重要價(jià)值和社會(huì)意義。基于目前國(guó)內(nèi)外疼痛抑郁共病的研究現(xiàn)狀，亟需建立合適的疼痛抑郁共病動(dòng)物模型來(lái)全面了解疼痛抑郁共病的發(fā)生機(jī)制及其治療方法。本文對(duì)疼痛抑郁共病的動(dòng)物模型及其行為學(xué)評(píng)價(jià)方法進(jìn)行綜述。

1 疼痛抑郁共病動(dòng)物模型的建立

1.1 完全弗氏佐劑致痛模型

完全弗氏佐劑（complete Freund's adjuvant，CFA）由石蠟油和滅活的卡介苗配制而成。目前，通常在動(dòng)物的足底、肌肉和關(guān)節(jié)處注射CFA以模擬急性或慢性炎癥致痛相關(guān)的疾病，這種動(dòng)物模型廣泛用于探究藥物抑制炎癥或減輕疼痛的療效觀察實(shí)驗(yàn)中。

將CFA注射到動(dòng)物的足底，可造成組織的局部炎性反應(yīng)［8］。通常在注射1 d后，動(dòng)物注射部位開始出現(xiàn)腫脹、痛覺(jué)敏化等癥狀，這些癥狀可持續(xù)7周之久［9］。Zhou等［10］研究發(fā)現(xiàn)，采用此法造模4周后，動(dòng)物開始出現(xiàn)抑郁樣行為，具體表現(xiàn)為糖水偏愛指數(shù)下降，強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)和懸尾實(shí)驗(yàn)中“不動(dòng)時(shí)間”延長(zhǎng)等。

除了將CFA注射到足底，還可將CFA注射到動(dòng)物踝關(guān)節(jié)腔中［11］。該造模部位首先出現(xiàn)急性炎癥表現(xiàn)，如紅腫、痛閾下降、運(yùn)動(dòng)功能減退等；3周后表現(xiàn)為慢性炎性反應(yīng)特征，運(yùn)動(dòng)功能障礙進(jìn)一步加重，動(dòng)物熱痛縮足潛伏期縮短，痛覺(jué)敏化程度加深；同時(shí)，動(dòng)物糖水偏愛指數(shù)下降，表現(xiàn)出抑郁樣行為。研究發(fā)現(xiàn)，這種模型動(dòng)物的患處可出現(xiàn)明顯的機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏和熱痛覺(jué)過(guò)敏行為反應(yīng)，可能與踝關(guān)節(jié)腔注射CFA引起的外周炎性反應(yīng)有關(guān)，即腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素1β（interleukin-1β，IL-β）、白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）等促炎因子水平明顯升高，且促炎因子透過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦，在中樞引起炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終表現(xiàn)出疼痛和抑郁樣行為［12-13］。

CFA致痛模型具有病灶局限、痛覺(jué)敏化維持時(shí)間較長(zhǎng)、模型重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)，是目前慢性關(guān)節(jié)炎最常用的模型之一。

1.2 脊神經(jīng)結(jié)扎模型

麻醉動(dòng)物后，在左側(cè)腰椎4～5節(jié)段沿脊柱切開皮膚，鈍性分離肌肉，暴露出第6腰椎橫突，采用4-0醫(yī)用縫線在近端結(jié)扎第5脊神經(jīng)，然后剪斷遠(yuǎn)端，最后縫合肌肉和皮膚［14］。術(shù)后當(dāng)日即可出現(xiàn)機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏和熱痛覺(jué)過(guò)敏，并且持續(xù)至少3個(gè)月；15 d后出現(xiàn)抑郁樣行為，30 d時(shí)抑郁樣行為更加明顯，與假手術(shù)組比較，模型組動(dòng)物糖水偏愛指數(shù)下降，強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中動(dòng)物“不動(dòng)時(shí)間”延長(zhǎng)。

有文獻(xiàn)報(bào)告，脊神經(jīng)結(jié)扎模型會(huì)激活p38絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路和海馬中的小膠質(zhì)細(xì)胞，同時(shí)伴有TNF-α、IL-1β、IL-10等細(xì)胞因子的異常變化［15］。這可能是脊神經(jīng)結(jié)扎術(shù)后神經(jīng)性疼痛、抑郁樣行為出現(xiàn)的分子機(jī)制。

脊神經(jīng)結(jié)扎模型的優(yōu)點(diǎn)是結(jié)扎部位和結(jié)扎強(qiáng)度變異小，盡可能排除了實(shí)驗(yàn)操作誤差；缺點(diǎn)是該造模方法造成的組織創(chuàng)傷面相對(duì)較大，易發(fā)生感染，影響造模效果。

1.3 保留性神經(jīng)損傷模型

該模型的造模手術(shù)較為簡(jiǎn)便［16］。麻醉動(dòng)物后，切開后肢外側(cè)面皮膚，鈍性分離肌肉，暴露坐骨神經(jīng)、腓總神經(jīng)和脛神經(jīng)，用非吸收性4-0醫(yī)用縫線結(jié)扎腓總神經(jīng)和脛神經(jīng)，然后將神經(jīng)橫切，并從該點(diǎn)切除約2 mm的神經(jīng)，隨后縫合皮膚并用碘伏消毒。假手術(shù)分離肌肉，暴露神經(jīng)后再縫合，保留神經(jīng)完好無(wú)損。在操作過(guò)程中盡量避免牽拉和損傷腓腸神經(jīng)，以免影響模型效果。術(shù)后當(dāng)日模型動(dòng)物即出現(xiàn)機(jī)械性痛覺(jué)敏化，持續(xù)2個(gè)月以上；4周后出現(xiàn)抑郁樣行為，維持時(shí)間可達(dá)8周以上，具體表現(xiàn)為糖水偏愛指數(shù)下降、強(qiáng)迫游泳“不動(dòng)時(shí)間”延長(zhǎng)。

研究表明，保留性神經(jīng)損傷模型可引起下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸功能亢進(jìn)，血清皮質(zhì)酮含量增加；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)增加的皮質(zhì)酮可導(dǎo)致炎性因子、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平改變［17］。

保留性神經(jīng)損傷模型的特點(diǎn)是疼痛和抑郁樣行為持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，并且行為學(xué)表現(xiàn)穩(wěn)定。

1.4 坐骨神經(jīng)慢性結(jié)扎損傷模型

麻醉動(dòng)物后，暴露坐骨神經(jīng)，在坐骨神經(jīng)分叉前段，使用4-0醫(yī)用縫線沿神經(jīng)間隔1 mm的距離進(jìn)行4個(gè)松散結(jié)扎［18］。影響該模型效果的是結(jié)扎時(shí)的力度，當(dāng)結(jié)扎時(shí)小鼠神經(jīng)周圍的肌肉或腿出現(xiàn)了抖動(dòng)，說(shuō)明此時(shí)結(jié)扎的力度符合模型建立要求［19］；若結(jié)扎的力度過(guò)強(qiáng)或過(guò)弱，都有可能導(dǎo)致模型建立失敗。疼痛反應(yīng)在造模1周后出現(xiàn)，表現(xiàn)為舔足、運(yùn)動(dòng)障礙、機(jī)械性痛閾下降等，2周疼痛反應(yīng)達(dá)到高峰，痛覺(jué)過(guò)敏可持續(xù)8周以上。造模2周后可檢測(cè)出抑郁樣行為，表現(xiàn)為強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中“不動(dòng)時(shí)間”延長(zhǎng)。

研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠坐骨神經(jīng)慢性結(jié)扎損傷模型中，大鼠脊髓背角谷氨酸受體6（glutamate receptor 6，GluR6）表達(dá)水平明顯升高，而預(yù)先鞘內(nèi)注射GluR6 siRNA不僅能顯著抑制大鼠脊髓GluR6的表達(dá)，還能減輕模型動(dòng)物的神經(jīng)病理性疼痛［20］。

坐骨神經(jīng)慢性結(jié)扎損傷模型的缺點(diǎn)是結(jié)扎的力度難以維持一致，造成神經(jīng)損傷程度不易控制。

1.5 坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型

坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型制作與坐骨神經(jīng)慢性結(jié)扎損傷模型相似。麻醉動(dòng)物后，暴露坐骨神經(jīng)前段，結(jié)扎坐骨神經(jīng)前段1∕3～1∕2。結(jié)扎標(biāo)準(zhǔn)是結(jié)扎的力度使神經(jīng)的直徑幾乎沒(méi)有收縮。假手術(shù)分離肌肉，暴露坐骨神經(jīng)再縫合，不結(jié)扎神經(jīng)。術(shù)后第2天模型動(dòng)物出現(xiàn)機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏，可持續(xù)1個(gè)月；2周后出現(xiàn)抑郁樣行為，表現(xiàn)為強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中“不動(dòng)時(shí)間”延長(zhǎng)和飛濺實(shí)驗(yàn)中“梳理時(shí)間”減少［21］。

研究發(fā)現(xiàn)，坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎小鼠模型中小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，導(dǎo)致神經(jīng)炎性反應(yīng)，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放多種促炎細(xì)胞因子和趨化因子，誘導(dǎo)小鼠大腦皮層和海馬活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）含量、一氧化氮（NO）含量和脂質(zhì)過(guò)氧化水平升高，最終使神經(jīng)元敏感性提高，出現(xiàn)疼痛和抑郁樣行為［22］。

坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的缺點(diǎn)是手術(shù)難度大，動(dòng)物神經(jīng)結(jié)扎的力度難以控制一致，影響模型的效果。

2 疼痛抑郁共病動(dòng)物模型的評(píng)價(jià)

2.1 痛覺(jué)評(píng)價(jià)

2.1.1 機(jī)械性縮足閾值測(cè)定

該方法通過(guò)直接刺激動(dòng)物后肢皮膚，觀察機(jī)械性痛閾的變化。具體操作：動(dòng)物提前適應(yīng)測(cè)試環(huán)境3 d后，置于一個(gè)高架網(wǎng)狀地板上的透明塑料盒內(nèi)，測(cè)試前需適應(yīng)30 min；動(dòng)物安靜后，按刺激強(qiáng)度由小到大的順序，將Von Frey纖維絲垂直施加于患側(cè)后肢，使細(xì)絲彎曲成S形；相同的刺激強(qiáng)度重復(fù)測(cè)量5次，當(dāng)5次試驗(yàn)中動(dòng)物有3次出現(xiàn)足回縮反射時(shí)，該刺激強(qiáng)度即動(dòng)物的機(jī)械性痛閾［23］。當(dāng)引起動(dòng)物縮足反射的閾值明顯下降，提示動(dòng)物出現(xiàn)機(jī)械性痛覺(jué)敏化。

2.1.2 熱輻射法熱痛縮足潛伏期測(cè)定

該方法主要檢測(cè)動(dòng)物特定皮膚區(qū)域?qū)囟却碳さ姆磻?yīng)。具體操作：動(dòng)物提前適應(yīng)測(cè)試環(huán)境3 d，環(huán)境溫度保持在（24±1）℃，測(cè)試時(shí)將動(dòng)物放置在測(cè)試平臺(tái)的透明塑料盒內(nèi)，適應(yīng)1 h后開始實(shí)驗(yàn)；將熱輻射光源發(fā)射中心對(duì)準(zhǔn)動(dòng)物后足底，自照射開始起計(jì)時(shí)，記錄第一次抬起后肢的時(shí)間，即縮足反射潛伏期［24］。每只動(dòng)物重復(fù)測(cè)試5次，間隔時(shí)間不少于5 min。20 s為最大測(cè)量值，以防止熱輻射時(shí)間過(guò)長(zhǎng)造成受傷。當(dāng)引起動(dòng)物縮足反射的時(shí)間減少，提示動(dòng)物出現(xiàn)熱痛覺(jué)敏化［25］。

2.1.3 熱板實(shí)驗(yàn)熱痛反應(yīng)潛伏期測(cè)定

該方法主要檢測(cè)動(dòng)物局部皮膚區(qū)域?qū)囟却碳さ姆磻?yīng)。具體操作：動(dòng)物被放置在一個(gè)熱板上，溫度調(diào)整為（52±1）℃，測(cè)試時(shí)環(huán)境溫度保持在（24±1）℃［26］。自開始加熱計(jì)時(shí)，記錄第一次傷害性反應(yīng)（舔爪子、縮足）出現(xiàn)的時(shí)間，即局部熱痛反應(yīng)潛伏期。每只動(dòng)物重復(fù)測(cè)試3次，間隔時(shí)間不少于15 min。最大測(cè)量值為45 s，以防止熱輻射過(guò)量造成受傷。當(dāng)引起動(dòng)物縮足反射的時(shí)間減少，代表動(dòng)物出現(xiàn)熱痛覺(jué)敏化［27］。

2.1.4 光輻射熱甩尾反應(yīng)潛伏期測(cè)定

該方法同樣是檢測(cè)動(dòng)物對(duì)溫度刺激的反應(yīng)。具體操作：測(cè)試時(shí)環(huán)境溫度保持在（24±1）℃，用光輻射熱測(cè)痛儀對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行不同光照強(qiáng)度下甩尾反應(yīng)潛伏期的測(cè)定，即在距離鼠尾根部1 cm處這一固定點(diǎn)進(jìn)行不同光照強(qiáng)度下的熱輻射，然后測(cè)定動(dòng)物甩尾潛伏期，分析不同光照強(qiáng)度和甩尾潛伏期之間的關(guān)系［28］。每只動(dòng)物重復(fù)測(cè)試5次，間隔時(shí)間不少于5 min。20 s為最大測(cè)量值，以防止熱輻射造成受傷。當(dāng)動(dòng)物甩尾反應(yīng)潛伏期縮短，代表動(dòng)物出現(xiàn)熱痛覺(jué)敏化［29］。

2.2 抑郁樣行為檢測(cè)

2.2.1 糖水偏愛實(shí)驗(yàn)

抑郁的核心癥狀之一是快感缺失，具體指對(duì)愉快的刺激缺乏反應(yīng)，或?qū)τ淇斓捏w驗(yàn)?zāi)芰ο陆?。糖水偏愛?shí)驗(yàn)是檢測(cè)嚙齒類動(dòng)物抑郁樣行為最經(jīng)典的實(shí)驗(yàn)之一［30］。當(dāng)動(dòng)物快感缺失、出現(xiàn)抑郁樣行為時(shí)，其糖水偏愛指數(shù)會(huì)顯著降低［31］。實(shí)驗(yàn)分為適應(yīng)期和檢測(cè)期，整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間動(dòng)物單籠飼養(yǎng)，并且配備2個(gè)水瓶。適應(yīng)期第1天給予動(dòng)物2個(gè)裝有1%蔗糖水的水瓶，適應(yīng)期第2天用1瓶純水代替1瓶蔗糖水。適應(yīng)期結(jié)束后，禁食禁水一晝夜左右，然后給予動(dòng)物1瓶1%蔗糖水和1瓶純水，并且同時(shí)給予充足的飼料。1 h后交換水瓶位置，2 h后檢測(cè)結(jié)束，稱量糖水和純水的消耗量［32］。糖水偏愛指數(shù)（%）=糖水消耗量∕（糖水消耗量＋純水消耗量）×100%。此實(shí)驗(yàn)可在造模前后檢測(cè)或治療前后檢測(cè)，每?jī)纱螜z測(cè)應(yīng)間隔1周以上。

2.2.2 強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)

這是一種行為絕望測(cè)試，根據(jù)動(dòng)物的絕望程度評(píng)估其抑郁狀態(tài)［33］。具體操作：取圓柱形玻璃容器，注入足夠淹沒(méi)動(dòng)物的水，將動(dòng)物置于其中，用攝像頭記錄其6 min內(nèi)的活動(dòng)情況。分析指標(biāo)為首次出現(xiàn)不動(dòng)狀態(tài)的潛伏期、后4 min內(nèi)處于不動(dòng)狀態(tài)的時(shí)長(zhǎng)等。當(dāng)動(dòng)物靜止漂浮在水面，或僅有尾巴和前爪輕微擺動(dòng)以保持身體平衡，視為其處于不動(dòng)狀態(tài)。考慮到該實(shí)驗(yàn)對(duì)動(dòng)物的刺激較大，盡量在造模結(jié)束后進(jìn)行單次實(shí)驗(yàn)以檢測(cè)造模是否成功。

2.2.3 懸尾實(shí)驗(yàn)

這也是一種行為絕望測(cè)試［34］。該實(shí)驗(yàn)在黑暗、安靜的環(huán)境中進(jìn)行，將動(dòng)物尾部1 cm處固定，懸掛于25 cm×25 cm×30 cm箱子中，使動(dòng)物頭部距離底面約5 cm，用攝像頭記錄小鼠6 min內(nèi)的活動(dòng)情況。分析指標(biāo)為后4 min內(nèi)小鼠的不動(dòng)時(shí)間［35］。與強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)類似，通常在造模結(jié)束后進(jìn)行單次實(shí)驗(yàn)。

2.2.4 飛濺實(shí)驗(yàn)

動(dòng)物的梳理行為被認(rèn)為是自我護(hù)理和動(dòng)機(jī)評(píng)價(jià)的指標(biāo)之一，在一定程度上能反映抑郁癥的核心癥狀。飛濺實(shí)驗(yàn)的具體操作：將10%蔗糖溶液噴在每只動(dòng)物的背部，并記錄動(dòng)物開始出現(xiàn)梳理活動(dòng)的潛伏期以及5 min內(nèi)的梳理活動(dòng)（包括鼻∕臉梳理、頭部清洗和身體梳理）［36］。抑郁癥模型動(dòng)物會(huì)表現(xiàn)出潛伏期增加，梳理活動(dòng)時(shí)間減少。

2.2.5 新物體識(shí)別實(shí)驗(yàn)

該方法能夠檢測(cè)動(dòng)物對(duì)新奇物體的探索偏好［37］。實(shí)驗(yàn)分為適應(yīng)、熟悉、測(cè)試3個(gè)階段。適應(yīng)階段：不放置任何物體，讓動(dòng)物熟悉測(cè)試環(huán)境（在曠場(chǎng)測(cè)試箱內(nèi)實(shí)驗(yàn)）5 min。熟悉階段：24 h后在測(cè)試箱一側(cè)放置2個(gè)相同物體，大鼠在箱的另一側(cè)背對(duì)物體，放入后開始錄像共10 min。測(cè)試階段：在熟悉階段結(jié)束24 h后，將其中一個(gè)物體換為新物體，測(cè)試時(shí)間為5 min。記錄指標(biāo)為新物體的探索時(shí)間和舊物體的探索時(shí)間［38］，相對(duì)辨別指數(shù)（%）=（探索新物體的時(shí)間－探索舊物體的時(shí)間）∕（探索新物體的時(shí)間＋探索舊物體的時(shí)間）×100%。抑郁癥模型動(dòng)物較正常動(dòng)物探索新物體的時(shí)間短，相對(duì)辨別指數(shù)下降。

2.2.6 新奇抑制攝食實(shí)驗(yàn)

抑郁癥動(dòng)物表現(xiàn)為對(duì)食物攝入興趣降低、食欲下降，該實(shí)驗(yàn)可通過(guò)觀察動(dòng)物攝食行為以反映動(dòng)物的情緒狀態(tài)［39］。以小鼠為例，剝奪食物24 h后，將小鼠放置在從未探索過(guò)的開放式競(jìng)技場(chǎng)（40 cm×40 cm×30 cm）的角落，中心有3顆實(shí)驗(yàn)食物，測(cè)量小鼠開始進(jìn)食的潛伏期；然后，將小鼠放回原飼養(yǎng)籠內(nèi)，在其中放入3顆食物，再次測(cè)量小鼠在飼養(yǎng)籠內(nèi)的攝食潛伏時(shí)間以及在5 min內(nèi)攝取的食物量［40］。

2.2.7 社會(huì)交互實(shí)驗(yàn)

該實(shí)驗(yàn)主要檢測(cè)動(dòng)物的社交回避行為［41］。分為兩個(gè)階段：第一階段，動(dòng)物被放置在一個(gè)開放競(jìng)技場(chǎng)（44 cm×44 cm×44 cm）中自由活動(dòng)，競(jìng)技場(chǎng)的一側(cè)放置一個(gè)空的金屬籠（9.5 cm×9.5 cm×8.0 cm），籠子周域5 cm范圍內(nèi)視為交互區(qū)；第二階段，將一只具有攻擊性的CD1小鼠放入金屬籠中，將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物放回開放競(jìng)技場(chǎng)，記錄動(dòng)物在交互區(qū)停留的時(shí)間。社交互動(dòng)指數(shù)（%）=交互區(qū)停留時(shí)間∕（總時(shí)間－交互區(qū)停留時(shí)間）×100%。抑郁癥模型動(dòng)物表現(xiàn)出社交互動(dòng)指數(shù)下降。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

疼痛抑郁共病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，影響甚廣。目前臨床上對(duì)于該類共病的治療手段主要包括傳統(tǒng)的抗抑郁藥物和鎮(zhèn)痛藥物，但其治療效果不盡如人意，因而受到越來(lái)越多研究者的關(guān)注。臨床影像學(xué)資料顯示，疼痛抑郁共病患者的多個(gè)腦區(qū)結(jié)構(gòu)發(fā)生了異常變化，如伏隔核和前扣帶回等發(fā)生了不同程度的萎縮［42］，并且部分腦區(qū)之間出現(xiàn)功能連接的異常［43］?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，許多參與疼痛發(fā)生的腦區(qū)在調(diào)控抑郁癥中同樣起著重要作用，例如海馬、前額葉和杏仁核等［44］，提示疼痛和抑郁癥可能存在共同的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，但更具體的機(jī)制尚不明確，亟待研究。

目前，為盡可能模擬臨床上疼痛抑郁共病患者的病理生理改變，國(guó)內(nèi)外主流應(yīng)用的疼痛抑郁共病動(dòng)物模型有炎性疼痛致抑郁模型和神經(jīng)病理性疼痛致抑郁模型。從文獻(xiàn)分析來(lái)看，疼痛抑郁共病模型發(fā)生的病理生理學(xué)機(jī)制各不相同，炎性疼痛抑郁共病模型主要模擬臨床上慢性炎癥患者，而神經(jīng)病理性疼痛抑郁共病模型主要模擬臨床上神經(jīng)損傷患者。絕大部分神經(jīng)病理性疼痛模型是在脊神經(jīng)、坐骨神經(jīng)及其相關(guān)神經(jīng)上進(jìn)行操作，例如坐骨神經(jīng)慢性結(jié)扎損傷模型將坐骨神經(jīng)結(jié)扎壓迫，保留性神經(jīng)損傷模型將坐骨神經(jīng)切斷。這些模型的特點(diǎn)是能夠迅速地導(dǎo)致機(jī)械性痛閾和熱痛閾的下降，并且很好地誘發(fā)抑郁樣行為。深入研究顯示，疼痛抑郁共病的分子病理機(jī)制主要包括外周損傷致外周炎性因子透過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦，引起HPA軸功能亢進(jìn)或中樞神經(jīng)的炎性反應(yīng)等［45］。這與臨床資料相一致，但仍需要更細(xì)致的研究探討。

同時(shí)，文獻(xiàn)中評(píng)價(jià)疾病動(dòng)物模型的行為學(xué)參數(shù)也與臨床上疼痛抑郁共病患者的疾病表現(xiàn)相契合，包括痛覺(jué)的檢測(cè)和抑郁樣行為的檢測(cè)。本文總結(jié)歸納的痛覺(jué)檢測(cè)方法及指標(biāo)有機(jī)械性縮足閾值、熱輻射法熱痛縮足潛伏期、熱板實(shí)驗(yàn)熱痛反應(yīng)潛伏期和光輻射熱甩尾反應(yīng)潛伏期等。抑郁樣行為檢測(cè)方法有糖水偏愛實(shí)驗(yàn)、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)、懸尾實(shí)驗(yàn)、飛濺實(shí)驗(yàn)、新物體識(shí)別實(shí)驗(yàn)、新奇抑制攝食實(shí)驗(yàn)和社會(huì)交互實(shí)驗(yàn)等。以上均是經(jīng)典的行為學(xué)實(shí)驗(yàn)，深受國(guó)際認(rèn)可，廣泛運(yùn)用于各個(gè)實(shí)驗(yàn)室。

疼痛抑郁共病動(dòng)物模型可以為疼痛抑郁共病的發(fā)病機(jī)制和治療提供有價(jià)值的信息，建立合適的動(dòng)物模型是了解疼痛抑郁共病病理生理學(xué)機(jī)制并進(jìn)行新藥開發(fā)不可缺少的一部分。理想的疼痛抑郁共病動(dòng)物模型應(yīng)具有以下優(yōu)點(diǎn)：易操作、造模成功率高、與臨床一致性高等。但多數(shù)模型只能模擬疼痛抑郁共病中某一或某些方面的癥狀，并且各種癥狀都存在時(shí)效性，超過(guò)一定時(shí)間模型就可能失效或者自愈，只能出現(xiàn)暫時(shí)性而非永久性的疾病狀態(tài)，無(wú)法完全模擬疼痛抑郁共病患者的真實(shí)狀態(tài)，難以達(dá)到實(shí)驗(yàn)的目的。同時(shí)，在建立動(dòng)物模型時(shí)，實(shí)驗(yàn)人員的操作手法以及熟練度也是模型成功與否的關(guān)鍵，例如在神經(jīng)病理性模型中，結(jié)扎的部位和結(jié)扎的力度影響著成模的效果。因此，要根據(jù)各種動(dòng)物模型的特點(diǎn)、適用范圍以及實(shí)驗(yàn)研究目的來(lái)設(shè)計(jì)、選擇合適的動(dòng)物模型。此外，應(yīng)繼續(xù)改良或開發(fā)與臨床表征更為貼切的疼痛抑郁共病模型，為揭示疼痛抑郁共病的發(fā)病機(jī)制、研發(fā)治療藥物提供更有價(jià)值的依據(jù)。

[作者貢獻(xiàn)]

何仁可：負(fù)責(zé)資料的收集與整理、論文的撰寫與修訂；

魯程、陳薇：資料的收集與整理；

汪萌芽、徐愛萍：文章質(zhì)量控制與審核。

[利益聲明]所有作者均聲明本文不存在利益沖突。