顧健人：從病理醫(yī)生到腫瘤“領(lǐng)航員”

綜合

顧健人

1932年，顧健人出生在美麗的江南名城——蘇州，在這里度過了他美好的童年和少年時光。他的父親不但是一位頗有名望的醫(yī)生而且還是蘇州第二人民醫(yī)院的創(chuàng)始人之一。

在父親的影響下，顧健人從小立志于從事醫(yī)學(xué)事業(yè)?？恐趭^和聰慧，年僅16歲的顧健人在當(dāng)時非常有名的震旦大學(xué)附屬蘇州有原中學(xué)就讀，成績一直名列前茅，因而獲得震旦大學(xué)的保送資格。然而顧健人仍先后參加了中央大學(xué)醫(yī)學(xué)院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院以及國立上海醫(yī)學(xué)院（簡稱上醫(yī)，現(xiàn)復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院）及圣約翰大學(xué)醫(yī)學(xué)院的招生考試。結(jié)果是報考的大學(xué)全部錄取他。

充分征求了父親的意見后，顧健人最終選擇了上海醫(yī)學(xué)院。因?yàn)楫?dāng)時，上醫(yī)已經(jīng)是享譽(yù)全國、學(xué)冠南方的著名醫(yī)學(xué)院。

他清楚地記得，在1948年上醫(yī)開學(xué)典禮上，主席臺前排坐了一排赫赫有名的教授，無需多言，這陣勢就足以讓人震撼。在1956年的全國一級教授評定中，他們中有17位被評為一級教授，這個數(shù)量僅次于北大，名列全國第二。

在上醫(yī)，顧健人第一學(xué)年就考了第一名，學(xué)校獎給他一支“派克”牌圓珠筆，以后幾年的學(xué)習(xí)中，顧健人成績始終名列前茅。

上醫(yī)的幾年，顧健人收獲的不僅是知識與技能，還收獲了愛情。在這里，他遇到了同班同學(xué)方利君，兩人從相識到相愛，相知相伴，度過一生。方利君日后成為上醫(yī)附屬兒科醫(yī)院的腎臟病學(xué)教授。

1953年，為響應(yīng)國家號召，顧健人轉(zhuǎn)攻病理學(xué)，在廣州華南醫(yī)學(xué)院高級病理師資班學(xué)習(xí)一年，畢業(yè)后，被分配到上海腫瘤醫(yī)院任病理科住院醫(yī)師。1958年顧健人奉命參加籌建上海市腫瘤研究所，任務(wù)是進(jìn)行腫瘤病因與發(fā)病機(jī)理的研究。當(dāng)時他讀了一本Chargoff主編的《核酸》，從此告別了他從事的醫(yī)學(xué)和病理學(xué)專業(yè)，開始轉(zhuǎn)向生物學(xué)的探索。

“文革”時期，顧健人到江蘇啟東的農(nóng)村去做赤腳醫(yī)生，后來又被派去學(xué)習(xí)了一年中醫(yī)。做赤腳醫(yī)生的那些年，顧健人和農(nóng)民一起生活、一起勞動，農(nóng)民貧苦的生活給顧健人留下了深刻的印象，也讓顧健人更加明白了投身醫(yī)學(xué)事業(yè)的意義。在跟老中醫(yī)學(xué)習(xí)的一年里，顧健人體會到了中醫(yī)藥學(xué)偉大精髓——整體觀念。這為顧健人提出“腫瘤是一種系統(tǒng)性疾病”起到了十分重要的啟發(fā)作用。顧院士很喜歡老子的一句話：“禍兮，福之所倚；福兮，禍之所伏?！彼f：“人生難免碰到禍，這是無法掌控的事，關(guān)鍵是在遇到禍的時候，總結(jié)教訓(xùn)，將教訓(xùn)轉(zhuǎn)化為福。馬克思哲學(xué)告訴我們，‘存在決定意識’，在別人看來的這些曲曲折折，在當(dāng)時看似阻礙了你發(fā)展的腳步，但是從長遠(yuǎn)來看，恰恰是在這些阻礙中，只要老老實(shí)實(shí)把該做的事做好，你的知識面將得到很大的豐富，或許，這就是你將來不同于別人、高于別人的地方。知識的財富會越積越多，而且永遠(yuǎn)不會貶值！”

入行半個世紀(jì)，隨著研究的不斷深入，顧健人也在不斷變換領(lǐng)域，更新專業(yè)。自1964年證明正常細(xì)胞核酸可抑制癌細(xì)胞的生長并在生化方面發(fā)生向正常肝細(xì)胞逆轉(zhuǎn)開始，到20世紀(jì)80年代起尋找癌變有關(guān)的癌基因與抑癌基因；從研究已知的基因到尋找新基因；從研究癌細(xì)胞癌變機(jī)理到建立癌是系統(tǒng)性疾病的理念……爬過一座座高山，走過一條條無止境的崎嶇之路。

1948年，16歲的顧健人考取了上海第一醫(yī)學(xué)院醫(yī)療系。1953年，顧健人響應(yīng)高等教育部的號召，從臨床醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)而學(xué)習(xí)病理學(xué)。畢業(yè)后，顧健人在上海市腫瘤醫(yī)院做病理科醫(yī)生，一做就是5年。

臨床病理的南方創(chuàng)始人顧綏岳教授告誡他：“只看切片是做不好病理醫(yī)生的，一定要去床邊看病人?！狈敝氐墓ぷ髦?，顧綏岳教授帶著病理科醫(yī)生去查房。顧健人為自己的專業(yè)知識能夠給患者臨床診療提供幫助而感到自豪。他立志成為顧綏岳教授那樣優(yōu)秀的病理科醫(yī)生。

然而，1958年，顧健人實(shí)現(xiàn)了自己第二次轉(zhuǎn)行——組織上要他籌建上海市腫瘤研究所，任務(wù)是探索腫瘤的病因與發(fā)病機(jī)理。

在一次實(shí)驗(yàn)中，顧健人發(fā)現(xiàn)使用小鼠正常肝細(xì)胞RNA處理肝癌細(xì)胞后，癌細(xì)胞的致瘤性被抑制，而且糖代謝通路向正常細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，這意味著細(xì)胞的癌變可能被逆轉(zhuǎn)！從此，顧健人研究與腫瘤病理學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)和基因治療緊緊相連。

“傳統(tǒng)概念認(rèn)為癌是局部組織的自主性異常生長：胃癌就是胃的毛病，肝癌就是肝的毛病。那是一個多世紀(jì)前的觀點(diǎn)，當(dāng)時的金科玉律，走到今天，要變了?！?/p>

2004年、2005年，顧健人院士與楊勝利院士先后在《美國科學(xué)院院報》、《中華醫(yī)學(xué)雜志》提出，癌癥是一種以局部組織異常生長為特征的全身性系統(tǒng)調(diào)控失常的疾病。這一研究成果的刊出，被認(rèn)為是開啟了腫瘤基礎(chǔ)研究的新領(lǐng)域。

顧健人提出，神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌系統(tǒng)在維持人體正常生理狀態(tài)起到重要作用，該系統(tǒng)有強(qiáng)大的抗腫瘤防御作用。而局部細(xì)胞的癌變應(yīng)當(dāng)是水平神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)控異常、環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。

在顧健人的指導(dǎo)下，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)的腫瘤中存在非神經(jīng)來源的神經(jīng)遞質(zhì)及其受體、激素及其受體與局部免疫系統(tǒng)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。這意味著，在器官水平可能存在多個調(diào)控系統(tǒng)，維持正常生理功能。

“神經(jīng)系統(tǒng)-激素-內(nèi)分泌對全身的調(diào)控并非新的命題，但器官水平存在神經(jīng)遞質(zhì)-激素-免疫的調(diào)控是一個新概念，器官/組織水平的調(diào)控系統(tǒng)是對中樞調(diào)控系統(tǒng)的補(bǔ)充、補(bǔ)償和一種常態(tài)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其異常與疾病發(fā)生相關(guān)?！鳖櫧∪私忉專[瘤就是在這兩個調(diào)控系統(tǒng)“失衡”時誕生，并形成一個屬于自己微環(huán)境的調(diào)控系統(tǒng)，里面也有神經(jīng)遞質(zhì)-激素-內(nèi)分泌調(diào)控系統(tǒng)。這個系統(tǒng)讓它擁有保護(hù)自己的免疫細(xì)胞，它們?nèi)缤瑤づ衲菢颖Ｗo(hù)著腫瘤細(xì)胞。

這些研究成果，影響了腫瘤防治的研究方向。腫瘤的基礎(chǔ)研究也從局部研究，邁向了局部整體以及整個系統(tǒng)的范疇。

在腫瘤基因組學(xué)領(lǐng)域，顧健人也有所建樹。

1980～1989年，當(dāng)時國際上認(rèn)為，一種基因的改變即可導(dǎo)致惡性腫瘤。顧健人研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞中存在N-ras、c-myc、c-est2、IGF-II、CSF-1受體等7種癌基因及相關(guān)基因異常激活。他提出，肝癌的發(fā)生不可能僅基于1～2個基因的改變，而是存在異常激活的癌基因譜。

由此，顧健人開啟了乙肝病毒感染與肝癌發(fā)生的機(jī)制探索，并于1988年揭示了“人肝癌發(fā)生的兩種模式”：

在子宮腔內(nèi)或圍產(chǎn)期感染乙肝后，因化學(xué)致癌因子作用形成肝癌；

早年因化學(xué)致癌因子暴露導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，后感染乙肝形成肝癌。

這一結(jié)論給肝癌防治提供了指導(dǎo)方向，至今仍有重要意義。

在腫瘤基因組學(xué)的探索中，顧健人創(chuàng)新性地設(shè)計了以細(xì)胞生長為基礎(chǔ)的高通量DNA轉(zhuǎn)染技術(shù)平臺，在基因組水平篩選出對腫瘤細(xì)胞生長有促進(jìn)作用或抑制作用的基因群。共發(fā)現(xiàn)3814個基因?qū)δ[瘤細(xì)胞生長有促進(jìn)或抑制作用，其中已知基因2836個，全長基因372個，598個尚未確定性質(zhì)的新基因序列。

對2836個已知基因進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其中一群基因與免疫、氧化還原反應(yīng)、營養(yǎng)、環(huán)境、離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)受體等相關(guān)。顧健人把這一大類基因定位為“系統(tǒng)性調(diào)控基因群”。

此外，顧健人較早地開展了CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤的探索，包括靶向GPC3、Claudin18.2 CAR-T細(xì)胞療法。

在微觀研究的基礎(chǔ)上，顧健人逐步關(guān)注情緒與腫瘤發(fā)生的關(guān)系。

上海市腫瘤研究所屠紅、甘愉研究組的研究驗(yàn)證，在攜帶腫瘤細(xì)胞實(shí)驗(yàn)鼠的飼養(yǎng)過程中，如果給予“豐富的生存環(huán)境”，即放置各種小鼠喜愛的玩具，腫瘤重量比對照組顯著降低。

圍繞“快樂”和“情緒健康”的醫(yī)學(xué)研究，在顧健人晚年的科研中占了重要的分量。他曾提出三個“1/3”的說法：1/3患者死于癌癥發(fā)展的自然規(guī)律；1/3患者死于過度治療；1/3患者死于恐懼與高度憂郁。這一說法引起了廣泛關(guān)注。

在理論研究方面，腫瘤治療療效與精神狀態(tài)有著微妙的關(guān)系，其相關(guān)機(jī)制仍待進(jìn)一步探索揭示。在臨床實(shí)踐中，醫(yī)生需注意患者的感受以及精神狀態(tài)。

在《腫瘤》雜志發(fā)表的追思文中寫道：顧健人院士一直主張好的科研，就應(yīng)該有好的科學(xué)問題、好的臨床醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化，不要隨波逐流，要做到特立獨(dú)行。

對于自己所獲得的成績，顧健人不愿多談，只是謙虛地說：“我一生中個人比較滿意的事只有三件?！?/p>

他口中所提到的三件事，一件事是20世紀(jì)80年代，浙大何南祥教授委托顧健人代培養(yǎng)的一名研究生在乙肝陽性母親流產(chǎn)胎兒的肝臟中，發(fā)現(xiàn)了乙肝病毒DNA在胚肝基因組中的整合，說明乙肝病毒確實(shí)存在垂直或圍產(chǎn)期的傳播。

第二件事發(fā)生于20世紀(jì)80年代末，針對當(dāng)時認(rèn)為一個或者兩個基因可以決定癌變的主流觀點(diǎn)，顧健人提出了癌的發(fā)生應(yīng)該有自己獨(dú)特的癌基因譜，涉及一群基因，而且具有個體差異。目前，基因組學(xué)的發(fā)展，已經(jīng)顯示基因的改變存在它的譜型，它涉及一群基因，包括癌基因和抑癌基因，而且具有個體差異。

第三件事是20世紀(jì)末到本世紀(jì)初，他舉全實(shí)驗(yàn)室之力，應(yīng)用DNA轉(zhuǎn)染的傳統(tǒng)技術(shù)，對3萬個cDNA克隆在癌細(xì)胞和正常細(xì)胞生長中的促進(jìn)或抑制作用進(jìn)行了功能基因組的篩選，歷時5年有余，發(fā)現(xiàn)了影響癌細(xì)胞生長的2800個已知基因和300多個未知基因。在已知基因中，他意外發(fā)現(xiàn)一群與神經(jīng)遞質(zhì)受體、離子通道、代謝等相關(guān)基因與癌細(xì)胞生長有關(guān)，提出了癌的系統(tǒng)性調(diào)控和癌可能是一種系統(tǒng)性疾病的概念。顧健人說，“三件事中，最后一件事我最為滿意，但是要證明這個概念或假設(shè)，將是一個未圓的夢，要留待后人了?！?/p>