復(fù)發(fā)性卵巢上皮內(nèi)癌患者通過兩次促排卵進行生育力保存后成功獲得臨床妊娠
——病例報道及文獻復(fù)習(xí)

王蘭，岳靜，徐蓓，李舟，楊柳，靳鐳

(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，武漢 430000)

一、病例資料

患者，女，31歲，已婚。因發(fā)現(xiàn)“左附件囊腫、右附件混合性包塊”于2019年11月27日在本院婦科腫瘤?？菩懈骨荤R下雙側(cè)卵巢腫物剝除術(shù)+右側(cè)附件切除術(shù)+盆腔粘連松解術(shù)。術(shù)前行三維彩超提示：左附件區(qū)可見7.1 cm×5.0 cm無回聲，邊界欠清晰、壁厚、內(nèi)部不光滑并不規(guī)則附壁稍高回聲，未見血流信號顯示；右附件區(qū)可見9.2 cm×6.7 cm無回聲，邊界不清晰、壁厚、內(nèi)可見分隔，一側(cè)囊腔內(nèi)可見密集細小光點，一側(cè)囊腔內(nèi)可見附壁低回聲及不規(guī)則稍強回聲，其內(nèi)可見多個小無回聲，均未見血流信號顯示。術(shù)前行性激素檢查：卵泡刺激素(FSH)5.99 U/L、黃體生成素(LH)3.27 U/L、雌二醇(E2)89.69 pmol/L、孕酮(P)2.07 nmol/L、抗苗勒管激素(AMH)6.21 ng/ml。腫瘤標(biāo)志物檢測：糖類抗原125為44.6 U/ml(參考值<35.0 U/ml)輕度升高，甲胎蛋白、癌胚抗原、糖鏈抗原19-9、糖鏈抗原72-4均正常。術(shù)中探查：盆腔中部可見一約12 cm×10 cm巨大類圓形腫物，主體呈囊性、表面光滑，進一步探查腫物為增大的右側(cè)卵巢，左側(cè)卵巢球形增大，約8 cm×7 cm，左側(cè)輸卵管外觀正常，子宮及右側(cè)輸卵管粘連遮擋不可見。故先行右卵巢腫物剝除術(shù)，送快速冰凍切片檢查，結(jié)果提示：(右側(cè))卵巢鏡下呈腸型交界性粘液性腫瘤。遂行右側(cè)附件切除術(shù)。進一步探查發(fā)現(xiàn)左卵巢與左側(cè)骶韌帶、闊韌帶后葉、腸壁及子宮后壁下方相互粘連，鈍性分離粘連，剝除左側(cè)卵巢囊腫并送快速冰凍切片檢查，結(jié)果提示左側(cè)卵巢良性病變?；颊咝g(shù)后常規(guī)病理檢查結(jié)果：右卵巢交界性粘液性腫瘤伴局灶上皮內(nèi)癌，左側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫?？紤]患者右側(cè)卵巢病變性質(zhì)為惡性，于2019年12月6日再次予以腹腔鏡下大網(wǎng)膜切除術(shù)+闌尾切除術(shù)+腸粘連松解術(shù)+盆腹腔病灶切除術(shù)+右側(cè)卵巢血管高位截斷術(shù)。術(shù)中探查子宮底部可見一直徑約1 cm的凸起結(jié)節(jié)，右側(cè)附件缺如，左側(cè)附件與盆壁及腸管粘連，左側(cè)卵巢呈術(shù)后改變，左側(cè)輸卵管未見明顯異常。腸管表面可見一大小約0.5 cm白色結(jié)節(jié)，無明顯腹水。術(shù)后常規(guī)病理檢查提示：大網(wǎng)膜、闌尾未見特殊，子宮表面病灶為(子宮腺肌瘤)平滑肌組織、腸管表面病灶為囊腫構(gòu)象，囊壁未見明確上皮被覆，右卵巢血管未見特殊。因患者有強烈的生育需求，手術(shù)醫(yī)生為其保留子宮及左側(cè)附件。術(shù)后診斷為右卵巢上皮內(nèi)癌IC期?；颊咝g(shù)后經(jīng)歷兩周期化療，使用的藥物為多柔比星、奧沙利鉑、捷百舒?；熃Y(jié)束后僅半年時間，患者因B超發(fā)現(xiàn)左卵巢囊腫復(fù)診。婦科三維彩超提示：左附件區(qū)可見12.2 cm×10.5 cm無回聲，壁厚，邊界清晰，內(nèi)可見粗大不規(guī)則分隔，囊壁未見血流信號顯示。醫(yī)生遂為其安排腹腔鏡下左卵巢囊腫剝除術(shù)+盆腔粘連松解術(shù)+腸粘連松解術(shù)，術(shù)中探查見子宮常大，表面光滑，右附件缺如，左側(cè)卵巢見一巨大囊腫，壁厚，大小約12 cm×10 cm，與子宮后壁、乙狀結(jié)腸、左側(cè)盆壁粘連，左側(cè)輸卵管外觀未見異常，部分結(jié)腸與右側(cè)盆壁粘連，未見腹水，盆腔未見其他病灶。術(shù)中行左卵巢囊腫剝除術(shù)后送快速冰凍切片檢查提示：左卵巢至少為交界性粘液性腫瘤。術(shù)后常規(guī)病理檢查結(jié)果為：左側(cè)卵巢黏液性腫瘤，符合交界性黏液性腫瘤伴上皮內(nèi)癌改變，局灶呈膨脹性浸潤(浸潤直徑>5 mm)?；颊邚娏乙蟊Ａ羯δ?，婦科腫瘤醫(yī)生為其保留子宮及左側(cè)附件并建議其于生殖中心咨詢生育力保存事宜。

經(jīng)婦科腫瘤科、生殖醫(yī)學(xué)科等多學(xué)科討論決定，先通過輔助生殖技術(shù)為患者凍存胚胎后再行手術(shù)切除左側(cè)附件。卵巢儲備功能的評估：AMH=0.2 ng/ml，竇卵泡數(shù)=0(右側(cè)缺如)+2。2020年10月患者行第一次促排卵，使用拮抗劑方案，促性腺激素(Gn)為注射用人重組FSH，啟動劑量150 U/d，3 d后根據(jù)卵泡生長情況調(diào)整為225 U/d，共促排卵14 d，Gn總量為2 925 U。促排卵第9天開始添加促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRH-ant，思則凱，百特腫瘤制藥，德國)，劑量為0.25 mg/d，使用注射用重組HCG(艾澤，默克雪蘭諾，德國)扳機，整個促排卵過程中添加來曲唑，劑量為2.5 mg/d。HCG日外周血E2濃度2 231 pmol/L。共獲得卵母細胞4個，受精后發(fā)育到卵裂期胚胎4個，冷凍1個8細胞的卵裂期胚胎，其余進行囊胚培養(yǎng)，冷凍5BB囊胚(第6天)1枚。考慮到患者目前僅有兩枚胚胎，若此時切除左側(cè)卵巢后妊娠幾率較低。多學(xué)科再次商討，充分評估第二次促排卵的風(fēng)險，并與患者及家屬詳細溝通后，決定于2020年11月再次使用人工黃體期方案為該患者促排卵，Gn啟動劑量為225 U/d，之后繼續(xù)維持225 U/d，共促排卵8 d，同時口服醋酸甲羥孕酮片(10 mg/d)，促排卵第8天加用GnRH-ant，使用注射用重組HCG扳機，HCG日外周血雌二醇濃度3 773 pmol/L。獲得卵母細胞3個，受精后發(fā)育到卵裂期胚胎3個，冷凍1個8細胞的卵裂期胚胎，其余進行囊胚培養(yǎng)，冷凍4AC囊胚(第5天)1枚?；颊咄瓿蓛纱未倥怕押螅矁龃?枚胚胎。患者整個治療周期中多次復(fù)查婦科三維彩超、乳腺B超、腹部肝膽脾胰雙腎B超等，未發(fā)現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。完成生育力保存后，患者遂于婦科腫瘤?？七M行手術(shù)切除左側(cè)附件，保留子宮，術(shù)中盆腔未發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞的播散及轉(zhuǎn)移。

患者完成腫瘤的治療方案后，在我中心使用人工周期進行內(nèi)膜準(zhǔn)備19 d后，于2021年8月復(fù)蘇移植4AC囊胚1枚，移植后第11天查血HCG 688 U/L，移植后4周行B超提示宮內(nèi)妊娠，胚胎存活。目前患者常規(guī)產(chǎn)檢(包括胎兒頸后透明帶厚度、胎兒無創(chuàng)DNA檢測、胎兒四維B超排畸)未發(fā)現(xiàn)胎兒畸形，2022年1月7日胎兒B超提示中央型前置胎盤，余未見特殊。隨訪至2022年1月，患者未見腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

二、討論

隨著腫瘤早期診療技術(shù)的日益發(fā)展和全民健康體檢意識的提升，腫瘤的發(fā)病率逐年呈現(xiàn)年輕化的趨勢[1]。近年來，隨著腫瘤的早期診斷及醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，腫瘤患者的五年生存率得到了顯著的提高，但腫瘤治療過程中的放化療等醫(yī)療技術(shù)往往會對女性卵巢功能產(chǎn)生不可逆的影響，因此，越來越多的年輕腫瘤患者在配合醫(yī)生進行腫瘤治療的同時，也意識到了生育力保存的重要性[2-5]。

目前對于惡性卵巢癌患者生育力保存的安全性尚存在爭議。2017年，哈佛大學(xué)布萊根女子醫(yī)院發(fā)表的一項對全美生殖科醫(yī)生的調(diào)查研究表明，55%的生殖科醫(yī)生認(rèn)為，在腫瘤科醫(yī)生評估通過的前提下，是可以為惡性卵巢癌患者進行促排卵和采卵的；而32%的生殖科醫(yī)生認(rèn)為，即使腫瘤科醫(yī)生評估同意，也不應(yīng)為惡性卵巢癌患者進行促排卵和采卵；余下13%的生殖科醫(yī)生針對該問題未發(fā)表意見[6]。也有學(xué)者認(rèn)為，對于惡性卵巢癌患者進行卵巢組織冷凍應(yīng)特別慎重，需充分評估冷凍卵巢組織再移植過程中的腫瘤回植及播散風(fēng)險[7]。針對這個問題，目前大部分相關(guān)的隊列研究及臨床對照研究僅局限在交界性卵巢腫瘤患者的腫瘤治療及生育力保存方面，而對于惡性卵巢癌患者進行生育力保存的安全性，尚無大規(guī)模的隊列研究數(shù)據(jù)予以支持[8-11]。Pouly等[12]在1997年報道了1例患者因“不孕癥”行腹腔鏡探查時發(fā)現(xiàn)為漿液性卵巢癌IC期，緊急IVF促排卵并收集卵母細胞，再行保留子宮的卵巢癌分期手術(shù)并進行化療治療，綜合治療結(jié)束兩年后再次手術(shù)探查未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，遂將冷凍胚胎復(fù)蘇移植，未妊娠，之后使用贈卵移植后成功活產(chǎn)。Abu-Musa等[13]報道了1例卵巢腺癌IC期、一側(cè)附件切除術(shù)+化療后的患者，進行了IVF促排卵及胚胎冷凍，之后復(fù)蘇胚胎并獲得活產(chǎn)，剖宮產(chǎn)時進行腹腔探查及腹腔沖洗，未見腫瘤組織及腫瘤細胞，隨訪7年未見卵巢腫瘤復(fù)發(fā)。一項小樣本的回顧性研究報道了90例婦科惡性腫瘤患者進行了生育力保存，其中45.6%的患者進行了促排卵治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與未進行促排卵的婦科惡性腫瘤患者相比，進行促排卵的患者復(fù)發(fā)率和死亡率不會增加[14]。為了避免卵巢組織解凍后回植帶來的腫瘤播散風(fēng)險，以及促排卵采卵帶來的相關(guān)風(fēng)險，也可以采取切除卵巢組織后體外分離未成熟卵母細胞進行卵母細胞體外成熟培養(yǎng)(IVM)再冷凍卵母細胞/胚胎的方式進行生育力保存[15]。2014年，Prasath等[16]報道了世界第一例通過這種方式進行生育力保存后成功獲得活產(chǎn)的卵巢癌患者的案例。

在進行生育力保存前卵巢功能評估時發(fā)現(xiàn)一些惡性卵巢癌患者的卵巢功能由于種種原因已經(jīng)處于相對低下的水平。曾有學(xué)者報道了對惡性腫瘤患者可使用“雙刺激方案(DuoStim)”，即第一次促排卵、收集卵母細胞完成后緊接著在黃體期進行第二次促排卵及收集卵母細胞，以加快腫瘤患者生育力保存治療的效率，為腫瘤的治療爭取時間[17-18]。但是，文獻報道中使用過這種雙刺激方案的腫瘤患者主要乳腺癌、腸癌、黑色素瘤等非卵巢惡性腫瘤，不需要考慮兩次促排卵對腫瘤播散及轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。那么，對于卵巢功能低下的惡性卵巢癌患者是否可以進行多次促排卵及收集卵母細胞的治療，成為了本病例中醫(yī)生及患者關(guān)注的焦點。目前針對這個問題尚缺乏高質(zhì)量、高證據(jù)等級的臨床數(shù)據(jù)支持。Alvarez等[19]報道了1例粘液性卵巢癌IC期、左附件切除術(shù)后進行生育力保存的病例，該患者使用拮抗劑方案進行了兩次促排卵及卵母細胞收集，共冷凍了14枚成熟卵母細胞，遂行保留子宮的卵巢癌分期手術(shù)后復(fù)蘇卵母細胞并進行體外受精，獲得4枚可用胚胎，移植2枚胚胎獲得活產(chǎn)，隨訪至一年半，未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。還有一項研究報道了1例31歲的IC期子宮內(nèi)膜樣卵巢癌患者在7周的時間內(nèi)通過3次促排卵及收集卵母細胞，最終獲得了9枚可用胚胎，保存生育力之后行雙側(cè)附件切除術(shù)+盆腔淋巴清掃術(shù)+大網(wǎng)膜切除術(shù)，但該患者至文章發(fā)表時尚未完成腫瘤的后續(xù)治療，因此尚未進行胚胎移植[20]。

本病例中，該患者為復(fù)發(fā)的卵巢上皮內(nèi)癌IC期患者，由于生育力保存之前經(jīng)歷了一側(cè)附件切除術(shù)+兩周期的化療，卵巢功能已經(jīng)處于相當(dāng)?shù)偷乃?。首次促排卵結(jié)局并不理想，僅獲得2枚可用胚胎。通過與患者詳細溝通，充分告知利弊之后，進行了第二次促排卵，一共凍存了4枚可用胚胎(包括3枚囊胚及1枚卵裂期胚胎)后方行殘存附件切除術(shù)。術(shù)后隨訪半年余未見腫瘤復(fù)發(fā)，遂于本中心行人工周期復(fù)蘇胚胎移植。移植1個囊胚后成功獲得臨床妊娠，目前常規(guī)產(chǎn)檢未發(fā)現(xiàn)異常。密切隨訪至該患者采卵術(shù)后1年余，未見腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

由于性腺毒性治療不僅對于女性的卵巢功能有所影響，還可能會影響到子宮的功能以及全身其他臟器(如心臟、肺等)的功能，因此，建議對接受性腺毒性治療后打算懷孕的女性應(yīng)進行充分的孕前咨詢和產(chǎn)科監(jiān)測[21-23]。建議化療完成后至少間隔一年的時間再考慮妊娠，以降低產(chǎn)科并發(fā)癥的風(fēng)險[5，24]。盆腔放療會增加妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險，這種風(fēng)險的增加與年齡有關(guān)，并且具有劑量依賴性[25-26]。有研究表明，經(jīng)過盆腔放療后，女性在生產(chǎn)時子宮肌層會更薄，甚至發(fā)生子宮基層的纖維變性，早產(chǎn)率和低出生體重率也會顯著增加[27]。因此盆腔放療后的患者妊娠應(yīng)視為高危妊娠，需加強產(chǎn)檢。

綜上所述，對于有生育力保存需求的復(fù)發(fā)性惡性卵巢癌患者，若卵巢儲備功能低下，在充分評估病情及風(fēng)險告知的前提下可嘗試兩次促排卵及收集卵母細胞，盡可能為患者保存更多的卵母細胞或胚胎以增加生育力保存的成功率。