母體多囊卵巢綜合征對子代不同生長發(fā)育階段影響的研究進展

康鶴遙，楊永秀，安靜，邢義涓

(蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種常見的婦科內(nèi)分泌疾病，PCOS患者在月經(jīng)異常的女性中占70%～80%，它對女性健康產(chǎn)生了各種不良影響，如月經(jīng)失調(diào)、體內(nèi)雄激素過量、心血管疾病發(fā)病率增加以及子宮內(nèi)膜惡變風(fēng)險增加等[1]，尤其嚴重損害了育齡期婦女的生育功能。然而，PCOS的危害不僅局限于患者本身，還使她們的子代在胎兒期、出生后生長發(fā)育各時期的健康狀態(tài)受到損害，其機制也值得引起關(guān)注和探究。本文就相關(guān)問題的研究進展進行文獻綜述。

一、PCOS在圍妊娠期的影響

(一)孕前影響

具有高雄激素水平的PCOS患者往往發(fā)生卵巢增大、多囊性卵巢和卵泡膜間質(zhì)增生的病理性改變[2]。一項關(guān)于產(chǎn)前暴露于過量雄激素對子宮影響的研究發(fā)現(xiàn)高雄激素暴露使子宮表現(xiàn)出增生的形態(tài)：子宮總厚度和子宮內(nèi)膜厚度增加、子宮腺體分布改變[3]。高雄激素還可誘導(dǎo)子宮發(fā)生氧化應(yīng)激，高胰島素也具有促炎作用[4]。卵巢和子宮的病理性變化增加了成功妊娠的難度。

(二)孕期子代經(jīng)歷的風(fēng)險

1.胎盤形成受抑制：在各動物模型中均發(fā)現(xiàn)過量的雄激素會通過不同機制最終導(dǎo)致胎盤形成受抑制和胎兒生長受限。在模擬PCOS母親產(chǎn)前子宮暴露于過量雄激素的動物模型中，觀察到胎盤功能障礙、胎盤重量減輕、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常、轉(zhuǎn)錄激活因子蛋白表達增加[5]，這些改變可能導(dǎo)致關(guān)鍵的胎盤氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白的激活，加上胎盤血管病變[6]，共同組成了高雄激素暴露導(dǎo)致的胎盤病理性改變，進而導(dǎo)致流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局。在另一個產(chǎn)前雄激素過量暴露動物模型的子宮組織里發(fā)現(xiàn)了豐富表達的蛋白激酶B(AKT)、細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)[3]，AKT、ERK在細胞存活、細胞凋亡、細胞增殖等過程中起重要作用，它們過量表達可致胎盤絨毛滋養(yǎng)層細胞增殖受到抑制，并使其凋亡略有增強；研究人員也發(fā)現(xiàn)雄激素過量暴露的子宮組織里細胞周期抑制劑表達增加，胎盤組織里細胞增殖相關(guān)的基因表達顯著降低[7]。

2.胎盤組織中神經(jīng)營養(yǎng)因子下降：腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)能促進胎盤發(fā)育，足夠的BDNF水平對妊娠的正常發(fā)展至關(guān)重要。PCOS女性妊娠期胎盤絨毛中BDNF蛋白、mRNA表達水平顯著下降，這種變化與PCOS母親分娩的新生兒臍帶血中BDNF水平降低的改變相一致[7]。BDNF水平下降可能引起胎兒大腦發(fā)育異常，并增加胎兒患心血管疾病、新陳代謝綜合征和神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險[8]。

3.胎盤內(nèi)分泌功能和營養(yǎng)轉(zhuǎn)移功能受損：胎盤不僅供給胎兒發(fā)育所需要的所有營養(yǎng)物質(zhì)，還分泌維持妊娠所需的關(guān)鍵激素。PCOS孕母胎盤中葡萄糖轉(zhuǎn)運體1(GLUT1)、葡萄糖轉(zhuǎn)運體3(GLUT3)表達下降，人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)分泌減少[7]。葡萄糖轉(zhuǎn)運是胎盤營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運的主要組成部分，關(guān)鍵激素缺乏及營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運異常將直接導(dǎo)致胎兒生長受限及發(fā)育異常。

4.孕母PCOS狀態(tài)損害胎兒保護機制：有研究證實孕期性激素結(jié)合蛋白和胎盤芳香化酶的增加可防止母體雄激素水平過高，為胎兒提供一定程度的保護，而這種保護機制在PCOS孕母體內(nèi)可能受到損害，并造成胎兒生長發(fā)育異常[9]。也有研究指出母體PCOS狀態(tài)與胎兒生長受限沒有明顯的相關(guān)性[10]。不同研究結(jié)論可能受到諸多因素的影響，尚需更多的研究澄清。

(三)不良妊娠結(jié)局

Hart[11]觀察到PCOS孕母流產(chǎn)的風(fēng)險更高，她們的流產(chǎn)住院率是非PCOS孕母的2倍；另一些報道則稱二者之間并無強的關(guān)聯(lián)性[10，12]。一個基于大量樣本的人口分析[13]發(fā)現(xiàn)，PCOS孕母更易發(fā)生胎膜早破、胎盤早剝，手術(shù)分娩率更高，且更易發(fā)生母體感染。還需注意的是，一部分PCOS婦女需要誘導(dǎo)排卵才能受孕，促排卵是多胎妊娠的主要原因之一，這部分孕母發(fā)生與多胎妊娠相關(guān)的不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險則更高[14]。

二、PCOS婦女新生兒并發(fā)癥和異常生理狀態(tài)

PCOS女性的后代患先天性疾病的風(fēng)險增加，其中先天性心血管疾病(先心病)和泌尿生殖系統(tǒng)畸形較為常見[15]。一項關(guān)于母親PCOS和新生兒先心病之間關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)母親PCOS與子代某些特殊類型先心病的發(fā)生有關(guān)，與房間隔缺損[PR=1.52，95%CI(1.13，2.04)]、異常肺靜脈回流[PR=3.32，95%CI(1.22，9.05)]之間的聯(lián)系尤其顯著[16]，但與其它類型先心病可能無關(guān)；其原因包括母親糖尿病、母親肥胖、輔助生殖技術(shù)等，PCOS患者本身的低生育力也與子代出生缺陷的發(fā)病率增加有關(guān)[15]。

通過測定PCOS婦女和正常婦女的新生兒在出生時臍動/靜脈中血清抗苗勒管激素(AMH)水平與睪酮水平，發(fā)現(xiàn)PCOS婦女的子代在出生時已經(jīng)有較高的AMH水平和睪酮水平[17]。AMH水平增高提示子代在生長發(fā)育過程中可能發(fā)生性發(fā)育異常，如兩性畸形等[18]。

PCOS母親的女性嬰兒的杜波維茲評分里總分和行為分量表得分顯著較低[7]，表明PCOS母親的子代在出生時可能已經(jīng)存在某些先天性器質(zhì)性疾病、內(nèi)分泌異常甚至精神異常，并且與女性子代聯(lián)系更為密切。

三、孕期PCOS狀態(tài)對子代出生后各生長發(fā)育期的影響

1.子代肥胖風(fēng)險：在一項大型前瞻性隊列研究[19]中，對4 098名母親的4 949名子代的生長指標(biāo)進行了分析后發(fā)現(xiàn)，PCOS女性的子代在3歲時的體重、身高、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)與正常女性的子代相比均無顯著性差異。然而，一項多變量線性回歸分析結(jié)果提示，PCOS患者孕前BMI與子代6～8歲時的BMI呈顯著正相關(guān)關(guān)系[20]；在一個大鼠模型中也發(fā)現(xiàn)胎兒期暴露于大量雄激素的子代大鼠成年后體重明顯增加[21]。這些研究提示隨著子代年齡增長，母體孕期PCOS狀態(tài)對子代產(chǎn)生著越來越明顯的體重增加效應(yīng)。

部分PCOS患者孕期使用了二甲雙胍，有研究發(fā)現(xiàn)她們的子代在4歲時均有較高的體重，且超重和肥胖的比例更高[22]。除了母體PCOS狀態(tài)的影響之外，可能的原因包括二甲雙胍對宮內(nèi)環(huán)境的影響、二甲雙胍相關(guān)的內(nèi)分泌異常以及二甲雙胍通過抑制線粒體呼吸鏈對子代的直接影響[23]。

2.子代內(nèi)分泌特點：母體PCOS狀態(tài)不僅通過改變宮內(nèi)環(huán)境使子代在胎兒期就表現(xiàn)出內(nèi)分泌異常，也持續(xù)損害子代出生后各生長發(fā)育期的內(nèi)分泌健康。在綿羊PCOS模型中發(fā)現(xiàn)胎兒期暴露于過量雄激素的雌性子代(暴露組)，其胰島素敏感性低于未暴露組綿羊的雌性子代(對照組)，且這種較低的胰島素敏感性存在于整個生育期[24]，持續(xù)的胰島素代謝紊亂將進一步造成血糖代謝紊亂。Jackson等[25]發(fā)現(xiàn)妊娠期母羊暴露于高雄激素會使胎兒胰腺β細胞凋亡增加，并使雌性子代在成年前表現(xiàn)出β細胞大小顯著增加、胰島中β細胞比例增加及胰島素分泌增加的特點。這種胰腺β細胞的代償性增加可能是為了克服胰島素抵抗，若成年后出現(xiàn)胰島素抵抗，則表明發(fā)揮過代償作用的β細胞正在走向衰竭[25]?？紤]到一部分PCOS婦女孕期使用了二甲雙胍，追蹤她們的子代發(fā)現(xiàn)這些兒童在8歲時已經(jīng)有了較高的血糖水平[26]。

總之，無論孕期是否使用調(diào)節(jié)胰島素抵抗的藥物，與總體研究人群相比，PCOS女性的子代更易發(fā)生胰島素和血糖代謝的紊亂。

3.子代心血管疾病風(fēng)險：PCOS通過多種機制影響著子代的心臟健康，使其表現(xiàn)出不同程度的心血管系統(tǒng)異常。Manti等[27]發(fā)現(xiàn)，胎兒期暴露于過量雄激素可導(dǎo)致雌性子代小鼠長期處于心臟重塑的狀態(tài)，進而導(dǎo)致左心室肥厚；參與心肌肥大的關(guān)鍵基因新候選腫瘤抑制基因SLC8A2在這些子代中表達上調(diào)，還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶的活性下調(diào)。在產(chǎn)前雄激素過量暴露的模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)過量的雄激素會通過增加收縮壓和舒張壓以及降低心率對心血管功能產(chǎn)生負面影響，也發(fā)現(xiàn)腸道微生物區(qū)系的改變(與類固醇激素、不飽和短鏈脂肪酸合成相關(guān)的細菌分度增加)會影響大鼠的血壓和心臟代謝功能[21]。

Schmidt等[16]研究表明，PCOS母親的子代體內(nèi)甘油三酯濃度顯著增加，且在女性子代中更明顯；參與脂肪酸代謝和甘油三酯水解的膽固醇調(diào)節(jié)原件結(jié)合蛋白1(SREBP1)和脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)的表達也發(fā)生了變化，脂質(zhì)代謝異常將增加子代心血管疾病的患病風(fēng)險。在模擬PCOS高雄激素水平的小鼠模型[28]中發(fā)現(xiàn)抗前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)在血液、肝臟和卵巢中的異常高表達可能通過影響脂質(zhì)代謝和卵巢功能參與PCOS的發(fā)病過程，而抑制PCSK9能部分逆轉(zhuǎn)PCOS的病理進程。

4.子代精神疾病的風(fēng)險：Chen等[29]研究了既往無精神病史PCOS婦女所分娩第一個子代的精神狀況，發(fā)現(xiàn)母親PCOS狀態(tài)與子代精神疾病的發(fā)生相關(guān)，包括睡眠障礙、注意力缺陷、多動障礙、抽動障礙、智力殘疾、自閉癥譜系障礙、精神情緒障礙以及其它行為情緒障礙，且精神疾病的發(fā)生在子代中沒有顯著的性別差異；母親BMI分層分析顯示，重度肥胖PCOS母親的子女患精神障礙的風(fēng)險比正常體重PCOS母親的子女高；排除圍產(chǎn)期并發(fā)癥的影響，與非PCOS母親的子代相比，PCOS母親的子代患精神疾病的風(fēng)險仍然增加。在嚙齒動物模型[30]中發(fā)現(xiàn)母體妊娠晚期暴露于雄激素會增加雌性子代的焦慮樣行為，而雄性子代的焦慮樣行為較少，這可能歸因于性別間杏仁核中激素受體的表達不同。

BDNF和神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)作為人體內(nèi)重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子，對大腦發(fā)育至關(guān)重要，二者缺乏將導(dǎo)致廣泛的神經(jīng)及行為障礙[31]。如前所述，BDNF mRNA水平在PCOS母體胎盤絨毛中顯著降低，研究也發(fā)現(xiàn)胎兒臍帶血中NGF水平有所下降[7]，這對子代的神經(jīng)發(fā)育和行為活動有長期負面影響；還有研究發(fā)現(xiàn)PCOS母親的女性子代在青春期時海馬區(qū)和下丘腦區(qū)神經(jīng)元通路發(fā)生了明顯的變化[31]。不可忽視的是PCOS女性自身的精神疾病發(fā)病率就高于正常婦女，且這些精神障礙表現(xiàn)為中度到高度可遺傳[32]，在分析母體PCOS和子代精神障礙之間的聯(lián)系時可能會受到遺傳因素的干擾。此外，與母親PCOS相關(guān)的家庭、社會因素(如獲得醫(yī)療保健、尋求醫(yī)療保健的行為)也可能影響其子代是否會主動接受精神疾病相關(guān)的診斷。所以，需要進一步的研究將產(chǎn)前雄激素暴露對子代的影響從一些混雜因素(即遺傳和/或環(huán)境因素)中分離出來。

5.子代具有PCOS的表型傾向及生殖系統(tǒng)異常：PCOS母親的女性子代宮內(nèi)發(fā)育期間暴露于雄激素會導(dǎo)致青春期和成年期的生殖障礙、月經(jīng)不規(guī)則或無月經(jīng)周期、卵泡發(fā)育異常，并使子宮對生育相關(guān)關(guān)鍵激素的反應(yīng)減弱[33]。通過增加懷孕小鼠體內(nèi)AMH水平模擬PCOS孕婦高AMH狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)懷孕小鼠體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌驅(qū)動的睪酮水平過高、胎盤中睪酮向雌二醇的代謝減弱，導(dǎo)致雌性胎兒雄性化，成年后表現(xiàn)出類似PCOS的生殖和神經(jīng)內(nèi)分泌表型[34]；在綿羊中進行產(chǎn)前雄激素暴露的實驗也發(fā)現(xiàn)實驗組中雌性子代綿羊的卵巢形態(tài)改變，并在成年后發(fā)生排卵異常[35]。

炎癥已被證實與PCOS的發(fā)生相關(guān)，在高雄激素誘導(dǎo)的大鼠PCOS模型中，實驗組大鼠的卵巢中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細胞介素-8(IL-8)、白細胞介素-18(IL-18)的表達顯著高于對照組[36]；Notch信號通路在卵泡生長中起重要作用，HEY2基因是參與Notch信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵基因，其在產(chǎn)前雄激素暴露的雌性子代的卵巢中表達減少，這或與雌性子代發(fā)生排卵減少或無排卵相關(guān)[37]。

以上這些通路和代謝過程的異常使子代在成年后表現(xiàn)出PCOS相關(guān)的生殖功能障礙和病理性發(fā)展[35]。進一步研究母體PCOS對雄性子代生殖功能的影響，大鼠PCOS模型中雄性子代在生命早期就存在生殖細胞數(shù)量減少的現(xiàn)象，成年后精子數(shù)量和射精量減少，這可能是由胰島素抵抗、高脂血癥引起的[38]。

PCOS不僅關(guān)系到母體能否成功孕育子代，且持續(xù)影響子代從胎兒期到出生后生長發(fā)育各階段的健康狀態(tài)。雖然PCOS孕母的女性子代發(fā)生生殖功能異常、精神障礙的風(fēng)險明顯高于男性子代，但男性子代在這些方面的風(fēng)險也同樣值得關(guān)注。追蹤其機制，巴克假說提出兒童的健康狀態(tài)和發(fā)育情況直接受到胎兒期子宮內(nèi)環(huán)境的影響[39]；產(chǎn)前高雄激素暴露、炎癥反應(yīng)扮演了主要角色；基因水平的改變[37]和遺傳因素[15]也可能是造成長期并發(fā)癥的重要原因。但不排除一些因認知有限而未加以研究和驗證的機制存在，因此需要在這個方向上進行更多的臨床研究和實驗設(shè)計。綜合系統(tǒng)地分析這些具有臨床指導(dǎo)意義的研究后，我們認為臨床工作不僅要關(guān)注PCOS作為生殖內(nèi)分泌疾病對母體產(chǎn)生的各種有害影響，更要眼光長遠地預(yù)見其子代在生長發(fā)育過程中可能經(jīng)歷的各種風(fēng)險。加強對PCOS婦女的管理和治療是第一步，其次還應(yīng)對她們的子代進行早期監(jiān)測，必要時給予有效干預(yù)。當(dāng)然，這很大程度依賴于我們臨床醫(yī)生全面的健康建議、知識普及和公眾健康意識的進步。