兒茶酚與苯硼酸類材料在納米傳遞系統(tǒng)的應(yīng)用綜述

齊培蘭

（河南科技職業(yè)大學(xué)，河南周口 466000）

近年來(lái)，隨著人們生活方式的改變，癌癥的發(fā)病率和死亡率有明顯增高的趨勢(shì)。常用的治療方法，如化療、放療和外科手術(shù)，也只能為患者提供相對(duì)有限的生存率[1]。而隨著納米技術(shù)的不斷進(jìn)步和應(yīng)用，為癌癥的治療提供了前所未有的機(jī)會(huì)。與傳統(tǒng)的治療方式相比，納米載藥系統(tǒng)具有被動(dòng)或主動(dòng)靶向性、控制/持續(xù)藥物釋放等優(yōu)點(diǎn)，能在很大程度上提高患者治療依從性；并且納米載藥系統(tǒng)具有較好的生物相容性、可修飾的外殼、特定功能的納米材料等特性，能顯著改善藥物的物化性質(zhì)，增強(qiáng)納米載藥系統(tǒng)的高滲透長(zhǎng)滯留效應(yīng)（Enhanced Permeability and Retention effect，EPR效應(yīng)）、降低藥物的毒性[2]。目前，比較常見的納米載體系統(tǒng)有納米聚合物膠束、納米脂質(zhì)體、納米膠囊、納米凝膠等幾種，其中納米聚合物膠束由于其獨(dú)特的核-殼結(jié)構(gòu)（難溶性的藥物可以包載于膠束的疏水內(nèi)核里），在納米傳遞系統(tǒng)領(lǐng)域獲得研究者的廣泛關(guān)注[3]。

研究發(fā)現(xiàn)，海洋貽貝蛋白分泌液中含有大量類似兒茶酚類的化合物，可以吸附在不同的物質(zhì)表面，受到很多研究者關(guān)注[4]。多巴胺是常見的一類兒茶酚類衍生物，有較好的生物降解性和相容性，在生物領(lǐng)域，特別是納米藥物傳遞系統(tǒng)，有廣闊的發(fā)展空間[5]。苯硼酸及其衍生物結(jié)構(gòu)比較特殊，化學(xué)性質(zhì)較活潑，在有機(jī)合成及分子識(shí)別領(lǐng)域、生物材料、生物醫(yī)學(xué)等方面也有較多優(yōu)勢(shì)。在近年來(lái)的研究中發(fā)現(xiàn)，苯硼酸及其衍生物在納米載藥體系也具有較好的前景。

1 兒茶酚類在納米載藥系統(tǒng)中的應(yīng)用

1.1 兒茶酚及其衍生物

隨著生物技術(shù)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，越來(lái)越多的仿生材料被用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，并取得了較好的效果。兒茶酚是一類酚類衍生物，類似于海洋貽貝蛋白分泌液，具有較強(qiáng)的黏附性，在自然界廣泛存在，常與抗菌材料（金屬納米粒子和半導(dǎo)體材料）結(jié)合使其黏附在不同基材的表面，達(dá)到廣譜的抗菌作用[6]。兒茶酚及其衍生物在動(dòng)物體內(nèi)不會(huì)影響正常細(xì)胞的生長(zhǎng)和繁殖，在短時(shí)間內(nèi)可以快速降解，也可以被體內(nèi)的一些微生物分解，具有較好生物相容性；兒茶酚類物質(zhì)可以顯著增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)功能，改善心血管疾病患者的治療效果；還可以作為重要的醫(yī)藥中間體，用于制造丁子香酚、黃連素、止咳素和異丙腎上腺素等[7]；還可用于體內(nèi)癌細(xì)胞診斷、光熱治療、生物成像和藥物運(yùn)送[8-9]及抗氧化劑、染料、香料等的制備[10]。由于獨(dú)特的官能團(tuán)結(jié)構(gòu)，兒茶酚及其衍生物具有多種生物活性和功能，在納米技術(shù)、材料科學(xué)、生物醫(yī)藥等領(lǐng)域引起研究者的廣泛關(guān)注[11]。

1.2 兒茶酚及其衍生物在納米載藥體系中的應(yīng)用

兒茶酚類衍生物中含有多個(gè)活性基團(tuán)，如羧基、氨基、酚羥基等，因此可以和多種功能性分子發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。多巴胺是兒茶酚類物質(zhì)主要的衍生物之一，具有類似兒茶酚類物質(zhì)的性質(zhì)，研究者通常將其與其他功能性單體結(jié)合，聚合成多功能高分子聚合物，從而在多個(gè)領(lǐng)域發(fā)揮作用[12]。

將多巴胺的鄰苯二酚結(jié)構(gòu)引入到納米載藥體系中，鄰苯二酚基團(tuán)可以與含硼酸基團(tuán)類的化合物在堿性條件下形成具有pH敏感性的可逆性共價(jià)鍵—硼酸酯鍵，在弱酸環(huán)境下此鍵斷裂，從而達(dá)到pH敏感性釋放的目的[13-14]。并且，多巴胺上的鄰苯二酚基團(tuán)在聚合物納米膠束的制備過(guò)程中可以互相交聯(lián)，用其包載藥物可以顯著提高納米制劑的穩(wěn)定性，極大地降低了藥物在傳遞過(guò)程中發(fā)生突釋帶來(lái)的副作用。

WANG等[15]首先合成聚多巴胺納米粒子（PDA），然后將聚乙二醇（PEG）修飾到聚多巴胺納米粒子上，并用其包載化療藥阿霉素（DOX）和羥基喜樹堿（SN38），阿霉素本身具有弱的pH敏感性，因此合成的PDA-PEG/DOX/SN38是集光療、化療以及pH敏感性于一體的聚合物納米粒。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，聚多巴胺載藥納米粒各方面表征都比較好；體內(nèi)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)更進(jìn)一步說(shuō)明聚多巴胺載藥納米粒在癌癥治療方面的優(yōu)越性。

2 苯硼酸類物質(zhì)及其常見衍生物

2.1 苯硼酸及其衍生物

有機(jī)硼酸化合物是一種安全無(wú)毒的有機(jī)弱酸，隨時(shí)可以脫去有機(jī)官能團(tuán)變成普通的無(wú)機(jī)硼酸，因此常被稱為“綠色安全催化劑”；在有機(jī)合成中，由于對(duì)環(huán)境污染比較小、成本低及性質(zhì)穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，常被作為中間體，在有機(jī)合成及分子識(shí)別領(lǐng)域的應(yīng)用和發(fā)展受到很多研究者的關(guān)注[16]。苯硼酸及其衍生物化學(xué)性質(zhì)比較活潑，可以與大多數(shù)含有羥基的化合物結(jié)合，通過(guò)硼酸酯鍵形成可逆的共價(jià)絡(luò)合物，包括糖基化血紅蛋白、糖脂、兒茶酚類、糖蛋白、核苷酸類、多糖類等物質(zhì)。這些都是生物體內(nèi)普遍存在的物質(zhì)，因此研究者常將其運(yùn)用到生命活動(dòng)的調(diào)節(jié)以及自律式納米藥物傳遞系統(tǒng)中。

糖尿病是由很多病因引起的一種代謝性疾病，Ⅰ型糖尿病的治療由于長(zhǎng)期持續(xù)注射胰島素，常導(dǎo)致患者耐受性較差。因此，很多研究者[17-18]根據(jù)苯硼酸及其衍生物獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征，將其與含有較多羥基的葡萄糖形成可逆性配合物，制備成具有血糖響應(yīng)型的自律式胰島素給藥系統(tǒng)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)胰島素的釋放量進(jìn)行自律式管控。除此之外，生物體內(nèi)的細(xì)胞膜上也含有大量的含有羥基結(jié)構(gòu)的糖基化物質(zhì)，如糖脂和糖蛋白等，因此，苯硼酸及其衍生物在生物材料領(lǐng)域也得到了廣泛的應(yīng)用和關(guān)注[19]。苯硼酸及其衍生物也有很好的抗菌作用，常用于皮膚消毒、殺菌等，BROSS等[20]在2004年首次報(bào)道合成了蛋白酶體抑制劑抗癌藥物—硼替佐米，苯硼酸及其衍生物在生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的應(yīng)用與地位逐漸獲得提升。

2.2 苯硼酸及其衍生物在納米載藥體系中的應(yīng)用

苯硼酸類物質(zhì)可以與葡萄糖類及兒茶酚類物質(zhì)的酚羥基基團(tuán)共價(jià)結(jié)合，形成具有葡萄糖響應(yīng)及pH響應(yīng)的可逆性硼酸酯鍵，可以在弱酸環(huán)境下斷裂。根據(jù)這一特性，研究人員設(shè)計(jì)了一系列具有pH敏感性的納米載藥體系，用于糖尿病及癌癥等疾病的治療。WANG等[21]通過(guò)可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移（RAFT）聚合法分別合成了含有兒茶酚基團(tuán)的三嵌段聚合物mPEG-PCL-P(DMA)、含苯硼酸結(jié)構(gòu)的聚合物mPEGPCL-P(VBA)；在堿性條件下，聚合物mPEG-PCLP(DMA)中DMA基團(tuán)上的鄰苯二酚結(jié)構(gòu)與聚合物mPEG-PCL-P(VBA)中VBA基團(tuán)上的硼酸共價(jià)結(jié)合，從而構(gòu)建了具有pH敏感性的納米膠束體系；將其作為難溶性藥物阿霉素的載體，從而實(shí)現(xiàn)了納米載藥系統(tǒng)靶向釋藥的目的；實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，納米載藥混合膠束對(duì)肝癌細(xì)胞具有明顯的抑制作用。

MA等[22]先后合成了兩種聚合物：含糖聚合物P(AA-co-AGA)和含有硼酸基團(tuán)的嵌段聚合物PEG-b-P(AA-co-APBA)；這兩種聚合物共價(jià)結(jié)合形成具有葡萄糖響應(yīng)性、可逆性硼酸酯鍵的混合膠束，該膠束隨著含糖聚合物含量的降低從而增強(qiáng)了葡萄糖的敏感性，可將其作為胰島素的載體，在糖尿病治療中有較好的應(yīng)用潛力。

3 結(jié)語(yǔ)

納米藥物傳遞系統(tǒng)作為一種新型的治療技術(shù)，以其特有的性質(zhì)和結(jié)構(gòu)在新型藥物治療系統(tǒng)的研究中受到廣泛關(guān)注，尤其是在材料科學(xué)、醫(yī)學(xué)成像、腫瘤診斷及治療等領(lǐng)域。目前，多數(shù)的抗腫瘤藥物水溶性較差，導(dǎo)致其在臨床上的應(yīng)用受到很大的限制。而納米藥物傳遞系統(tǒng)具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)，用來(lái)傳遞抗腫瘤藥可以克服藥物在臨床應(yīng)用中的缺陷，增強(qiáng)藥物的靶向性并減少藥物的毒副作用。兒茶酚及其衍生物在體內(nèi)具有較好的生物相容性和降解性，苯硼酸及其衍生物化學(xué)性質(zhì)比較活潑，可以與體內(nèi)多數(shù)含有羥基的化合物共價(jià)結(jié)合，形成可逆的共價(jià)鍵。因此，兒茶酚類物質(zhì)、苯硼酸及其衍生物的納米載藥體系開發(fā)是未來(lái)靶向釋藥領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。