加味四逆散治療肝氣郁結(jié)型抑郁癥的研究進(jìn)展

杜佳杰，陳潔霏，寧曉梅，金鼎雄，杜澍金

（河北中醫(yī)學(xué)院 中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，河北石家莊 050200）

抑郁癥，也稱抑郁障礙，是一種以長期顯著的心境低落伴思維遲緩、意志活動減退等為主要特征的疾病。抑郁癥以患病率高、復(fù)發(fā)率高、自殺率高的特點成為高負(fù)擔(dān)的精神疾患，截至2020年，全球預(yù)計有3.5億抑郁癥患者，抑郁癥的治療已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)不可忽視的問題[1]。目前，臨床上常用的抗抑郁藥大多存在起效慢、副反應(yīng)多、療效不佳等缺點，越來越多的專家學(xué)者研究中醫(yī)藥的作用機(jī)制，期待從中尋求治療的辦法。抑郁癥屬中醫(yī)情志病范疇，古籍中稱之為“郁證”“百合病”“臟躁”等，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“肝失疏泄”所致肝郁是其主要病機(jī)，其基本治法應(yīng)以疏肝為主。仲景經(jīng)方“四逆散”被譽為疏肝之祖方，臨床上根據(jù)辨證論對其進(jìn)行加味，治療抑郁癥相關(guān)疾病療效顯著。本文對四逆散加味治療肝郁型抑郁癥及其作用機(jī)制和臨床療效的研究進(jìn)行綜述，希望對中醫(yī)藥介入干預(yù)抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展提供依據(jù)和經(jīng)驗。

1 抑郁癥的中醫(yī)病機(jī)及治療

根據(jù)中醫(yī)藏象理論，肝為剛臟，其性如木，喜條達(dá)而惡抑郁，主疏泄。著名醫(yī)家朱丹溪《格致余論》中曰：“主閉藏者腎也，司疏泄者肝也”，指肝臟具有維持全身氣機(jī)疏通、暢達(dá)之功。肝的疏泄功能正常，人體氣機(jī)調(diào)暢，氣血和順，心情調(diào)暢；若肝疏泄功能異常，不能條達(dá)，則氣機(jī)不暢，情志不舒，可表現(xiàn)為怏怏不樂，孤僻少言或多疑善慮，甚至悶悶欲哭等[2]?，F(xiàn)代實驗研究表明，肝失疏泄亦能導(dǎo)致氣機(jī)郁結(jié)、脾胃功能失調(diào)以及血液瘀阻等，研究還發(fā)現(xiàn)肝郁與情志二者關(guān)系密切[3]。因此，目前普遍認(rèn)為肝失疏泄是抑郁癥發(fā)病的主要病機(jī)，也證明了抑郁癥從肝論治的必要性[4]。

此外，肝氣郁結(jié)，氣機(jī)升降失常，可致心失所養(yǎng)、脾失健運，氣血生化無源；腎為先天之本，肝腎同源，腎精不足則元神失養(yǎng)，腎陰虧耗也將累及心、肝等[5]。因此，中醫(yī)治療抑郁癥，一般以疏肝為主，共調(diào)心、肝、脾、腎四臟。

2 加味四逆散及其中藥藥理研究

四逆散見于四大經(jīng)典之一的《傷寒論》，具有透邪解郁，疏肝理脾之效。《傷寒論》中本條條文“少陰病，四逆，其人或咳…四逆散主之”，四逆乃四肢不溫，是肝郁氣滯，陽氣不達(dá)四末所致，其他癥狀皆可由氣機(jī)疏布不暢所致。因此，四逆散主證病機(jī)為肝失疏泄造成的肝氣郁結(jié)，四逆散全方用于疏肝解郁行氣[6]。

加味四逆散是以四逆散為本，在臨床辨證論治的基礎(chǔ)上因人制宜進(jìn)行加味，以改善臨床患者由肝氣郁結(jié)引起的不同癥狀。目前臨床上常用的四逆散類方有逍遙散、柴胡疏肝散、桃仁承氣引子、血府逐瘀湯、疏氣釋郁湯等[7]。另外，劉會嬌歸納總結(jié)眾多醫(yī)學(xué)經(jīng)驗和臨床資料，提出了在四逆散的基礎(chǔ)上添加香附是治療抑郁癥肝氣郁結(jié)證的基礎(chǔ)方的觀點。并表示，在臨床治療時，疏肝解郁藥首推柴胡，為必用之品；方劑使用芍藥的占90%，使用甘草的占70%，使用枳實、香附的均為50%[6]。

四逆散的現(xiàn)代藥理學(xué)研究成果如下：

（1）柴胡是目前治療抑郁癥應(yīng)用最廣泛且療效較好的藥物之一，其主要活性成分柴胡皂苷A可以抑制抑郁所致的腦內(nèi)單胺類神經(jīng)介質(zhì)的降低，減少神經(jīng)細(xì)胞損傷。研究發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷與氟西汀配合能縮短實驗鼠的抑郁狀態(tài)時間，證實了柴胡皂苷有協(xié)同抗抑郁作用[7]。

（2）芍藥的主要活性成分是芍藥甙，可通過改善血管活性腸肽和P物質(zhì)達(dá)到改善抑郁的效果[7]。有研究通過制備行為絕望動物模型來觀察芍藥苷的抗抑郁作用，結(jié)果表明，芍藥苷可明顯縮短動物抑郁模型的不動時間[6]。

（3）目前，枳實的抗抑郁作用研究較少，但復(fù)方枳實合劑（枳實、青皮、人參）能使小鼠紅細(xì)胞增多、血紅蛋白含量升高，并增加血紅蛋白的載氧能力，利于三磷酸腺苷（ATP）的產(chǎn)生，有抗疲勞、鎮(zhèn)痛、耐缺氧及一定程度的中樞神經(jīng)抑制等多種作用[6]。綜上，枳實及其配伍藥物可以改善抑郁癥的部分軀體癥狀、精神癥狀。

（4）甘草有補脾益氣，清熱祛毒，緩急鎮(zhèn)痛，調(diào)和諸藥的功效。研究表明，甘草苷可能通過提升超氧化物歧化酶活性，減少自由基和丙二醛的生成，顯著緩解慢性應(yīng)激大鼠的行為學(xué)異常，從而實現(xiàn)抗抑郁樣作用[6]。還有實驗表明，四逆散中各味藥的活性成分呈現(xiàn)顯著的協(xié)同作用，說明了四逆散的整體作用的重要性，體現(xiàn)了組方的優(yōu)勢[8]。

3 加味四逆散改善抑郁癥的作用機(jī)制研究

目前，有關(guān)四逆散抗抑郁癥機(jī)制的研究眾多，如王慧慧等[9]借用“中藥作用機(jī)理解析系統(tǒng)”研究四逆散方劑，結(jié)果顯示，四逆散的315個化學(xué)成分中有263個可作用于抑郁癥的19個靶點。這充分表明四逆散抗抑郁具有多途徑、多層次、多靶點的優(yōu)勢。其作用機(jī)制可分為以下幾類。

3.1 抑制單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的減少

目前，多數(shù)研究者認(rèn)為抑郁癥的發(fā)生機(jī)制為單胺類神經(jīng)遞質(zhì)紊亂，如5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）及多巴胺（DA）。有研究從單胺類神經(jīng)遞質(zhì)出發(fā)探討四逆散的抗抑郁作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)四逆散不僅升高了大鼠腦區(qū)5-HT、DA的含量，還顯著升高了腦區(qū)5-羥色胺受體（5-HT1）的mRNA表達(dá)數(shù)量，表明四逆散的抗抑郁機(jī)制之一是調(diào)節(jié)腦區(qū)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體含量[10-11]。

3.2 調(diào)節(jié)HPA軸

下丘腦-垂體-甲狀腺（HPA）軸具有調(diào)節(jié)機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)的功能，也被認(rèn)為是抑郁癥的發(fā)病基礎(chǔ)。有學(xué)者構(gòu)建了“肝氣郁結(jié)證”大鼠模型，檢測發(fā)現(xiàn)其HPA軸呈亢進(jìn)狀態(tài)，證明肝郁證病理改變的本質(zhì)之一是HPA軸的功能紊亂[11]。大量實驗表明，四逆散類疏肝方劑可調(diào)節(jié)應(yīng)激大鼠中樞系統(tǒng)多種神經(jīng)遞質(zhì)及其合成酶、激素、神經(jīng)肽、環(huán)核苷酸系統(tǒng)及相關(guān)基因、蛋白的表達(dá)，從而改善甚至逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激大鼠HPA軸功能紊亂[12-13]。

3.3 保護(hù)海馬神經(jīng)元

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實，海馬區(qū)是神經(jīng)固醇類物質(zhì)發(fā)揮活性的重要部位，其損害會導(dǎo)致注意力、記憶力嚴(yán)重缺損以及情感或行為障礙。目前，越來越多的學(xué)者認(rèn)為海馬神經(jīng)元損傷是導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生的機(jī)制之一。大量研究表明，四逆散具有較為顯著的神經(jīng)元保護(hù)作用，其作用機(jī)制主要有：（1）抑制應(yīng)激所致的HPA軸亢進(jìn)，包括下調(diào)下丘腦室旁核區(qū)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）mRNA表達(dá)、降低血中皮質(zhì)酮（CORT）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的含量等[14]；（2）增加海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）及其受體酪氨酸激酶B（TrkB）表達(dá)，降低海馬神經(jīng)元凋亡率[15]；（3）促使WNT1、β-catenin的高水平表達(dá),激活經(jīng)典WNT信號通路，逆轉(zhuǎn)miR-124含量下降，促進(jìn)海馬神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）的增殖與分化[16-17]；（4）降低神經(jīng)元內(nèi)Ca2+濃度、提高磷酸化轉(zhuǎn)錄因子——環(huán)磷腺苷酸反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）水平，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

3.4 調(diào)節(jié)免疫及抑制炎癥因子

有研究認(rèn)為，應(yīng)激狀態(tài)下HPA軸亢進(jìn)導(dǎo)致CORT分泌增多，進(jìn)而攻擊中樞神經(jīng)元，神經(jīng)元的損傷最終導(dǎo)致情志抑郁[13]。由于巨噬細(xì)胞上也具有CORT受體，過高的CORT在攻擊神經(jīng)元的同時還可激活巨噬細(xì)胞，促使其釋放炎癥細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等，進(jìn)而影響大腦功能。陳新等通過相關(guān)實驗證明，加味四逆散可以有效下調(diào)抑郁模型大鼠肝臟組織中TNF-α、IL-1β、IL-6水平，抑制細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到保肝效果，為治療抑郁癥提供新思路[18]。

筆者認(rèn)為，目前這些假說還不能全面徹底地闡述加味四逆散中藥治療抑郁癥的機(jī)制，但可以肯定的是，抑郁癥發(fā)病是生物、社會、心理環(huán)境多因素共同推動的結(jié)果，其中涉及了神經(jīng)內(nèi)分泌及其再生、神經(jīng)生化、自主神經(jīng)系統(tǒng)等多方面內(nèi)容，因此治療上也要根據(jù)臨床觀察、發(fā)病誘因、病人體質(zhì)差異進(jìn)行個體化治療。

4 臨床實驗研究

通過閱讀整理大量文獻(xiàn)可知，相對于基于動物實驗對加味四逆散抗抑郁療效的研究，臨床實驗研究表現(xiàn)出更寬泛的特點。以抑郁癥為主癥就診的病例較少，多數(shù)患者因其他疾病伴隨抑郁而就診，因此許多研究通過觀察加味四逆散對這些疾病的抑郁癥的癥候改善狀況來評價加味四逆散的抗抑郁作用，并證實了其安全有效[19]。如臨床觀察加味四逆散治療慢性心力衰竭合并抑郁癥[20]、研究加味四逆散對卒中后抑郁癥的療效[21]等研究，充分說明了加味四逆散治療抑郁的臨床可行性。

5 結(jié)語

抑郁癥發(fā)病的基本病機(jī)是肝氣郁結(jié)，四逆散是疏肝解郁經(jīng)典方劑，臨床上根據(jù)患者個體化病癥多用加味四逆散進(jìn)行治療。目前，通過大量動物實驗已證實了加味四逆散多通路、多靶點的抗抑郁機(jī)制確有療效，是經(jīng)方治療疑難雜癥的典范。

加味四逆散在動物實驗和臨床研究中都表現(xiàn)出一定的抗抑郁效用，但將其廣泛應(yīng)用于抑郁癥的臨床治療仍需要更多研究數(shù)據(jù)支持。后續(xù)可從以下幾個方向開展相關(guān)研究：（1）加味四逆散治療抑郁癥有多靶點的特點，應(yīng)對各靶點進(jìn)行深入研究并研究靶點間的關(guān)聯(lián)；（2）基于現(xiàn)有的機(jī)制研究，從中醫(yī)“疏肝”理論出發(fā)，多系統(tǒng)、多角度地探索加味四逆散抗抑郁的作用機(jī)制；（3）加強(qiáng)中西醫(yī)療法的配合，為情感障礙類疾病的預(yù)防及治療提供更好的方法；（4）對加味四逆散有效活性成分進(jìn)行提純并開展藥理、毒理學(xué)研究，確定其抗抑郁作用的主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)或物質(zhì)群，為臨床應(yīng)用做好保障。