基于性別及發(fā)病年齡在中國南方帕金森病患者中的臨床特征分析

湯宏茵， 廖香連， 李桂花

帕金森病(Parkinson′s disease,PD)目前認(rèn)為是一組由運(yùn)動癥狀(motor symptoms，MS)和非運(yùn)動癥狀(non-motor symptoms,NMS)組合的一種運(yùn)動障礙性疾病[1]。與衰老、遺傳、環(huán)境和免疫一樣，生物性別也是PD發(fā)生發(fā)展的重要影響因素[2]，這一觀點(diǎn)目前已得到廣泛關(guān)注及認(rèn)可。研究表明，男性患PD的風(fēng)險(xiǎn)是女性的2倍[3]，但女性的死亡率更高，疾病進(jìn)展更快[4]。此外，MS和NMS、對治療的反應(yīng)和疾病危險(xiǎn)因素在男性和女性之間有所不同[5]，因此男性和女性PD患者可能涉及不同的致病機(jī)制[6]。按PD發(fā)病年齡可將其分為早發(fā)型帕金森病(early-onset Parkinson′s disease，EOPD；發(fā)病年齡≤50歲)和晚發(fā)型帕金森病(late-onset Parkinson′s disease，LOPD；發(fā)病年齡>50歲)[7]。目前已有研究表明EOPD與LOPD患者在神經(jīng)心理學(xué)、認(rèn)知功能、臨床癥狀方面存在差異性[8]，但結(jié)論仍存在爭議，且具體機(jī)制不清?；谛詣e和年齡是影響疾病進(jìn)展的兩個基本特征，而中國南方地區(qū)PD患者M(jìn)S和NMS發(fā)病相關(guān)差異的性別和年齡研究不足，本研究對1 300例PD患者進(jìn)行了比較研究，為PD患者不同性別和發(fā)病年齡的診斷和治療提供有價(jià)值的參考。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取2017—2019年廣東省第二人民醫(yī)院收治的PD患者1 397例，去除不能配合完成調(diào)查問卷及資料不全者，最終納入PD患者1 300例。其中男性739例，女性561例；EOPD患者200例，LOPD患者1 100例；年齡41～91(66.96±9.82)歲。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合原發(fā)性PD診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；②完成所有調(diào)查量表及臨床基本資料完整者。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①有其他類型的繼發(fā)性帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征、家族性帕金森綜合征等；②伴有各種嚴(yán)重器質(zhì)性疾病如心功能不全、惡性腫瘤、血液病、肝腎疾病者。

1.3研究方法

1.3.1 一般資料收集 通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集研究對象的姓名、性別、年齡、起病年齡、病程等一般資料。

1.3.2 量表評分測評 完成統(tǒng)一帕金森評估量表(Unified Parkinson′s Disease Rating Scale,UPDRS) Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及H-Y分級評定，PD非運(yùn)動癥狀評定量表30項(xiàng)(Non-motor Symptom Scale-30 Items,NMSS-30)、漢密爾頓焦慮及抑郁量表(Hamilton Anxiety and Depression Rating Scale,HAMA/HAMD)、簡易智能狀態(tài)評估量表(Mini-mental State Examination，MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)評分及嗜睡量表(Sleepiness Scale，ESS)、PD生活質(zhì)量39項(xiàng)(Parkinson′s Disease Quality of Life-39 Items，PDQ-39)及日常生活能力量表(Activity of Daily Living，ADL)評估。

2 結(jié)果

2.1不同性別和發(fā)病年齡PD患者的臨床基本資料及評分比較 (1)與男性PD患者相比，女性PD患者平均起病年齡更小，焦慮(HAMA評分)及抑郁(HAMD評分)程度更嚴(yán)重，睡眠質(zhì)量更差(PSQI評分更高)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。(2)與EOPD患者相比，LOPD患者平均起病年齡更大、平均病程更短，病程進(jìn)展程度(H-Y分級)更快，日常生活能力更差(ADL評分更低)，但睡眠質(zhì)量更好(PSQI評分更低)，認(rèn)知功能受損更輕(MoCA評分更高)，抑郁(HAMD評分)程度較輕，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同性別和發(fā)病年齡PD患者的臨床基本資料及評分比較

2.2不同性別和發(fā)病年齡PD患者的首發(fā)癥狀比較

(1)女性震顫的發(fā)生率高于男性，僵硬和混合型的發(fā)生率低于男性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。男性與女性在運(yùn)動遲緩、異常姿勢/步態(tài)障礙方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。(2)EOPD中僵硬的發(fā)生率高于LOPD，但混合型的發(fā)生率低于LOPD，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。EOPD與LOPD在震顫、運(yùn)動遲緩、異常姿勢/步態(tài)障礙方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3不同性別和發(fā)病年齡PD患者的NMSS-30項(xiàng)比較 (1)與男性PD患者相比，女性PD患者發(fā)生頭暈/頭痛、抑郁、不寧腿綜合征及疼痛癥狀的比例明顯增高，而發(fā)生夜尿增多、性生活困難及流涎癥狀的比例明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。(2)與EOPD患者相比，LOPD患者發(fā)生便秘、性欲改變、嗅覺或味覺減退、疲乏、注意力不集中及興趣減退的比例明顯增高，而發(fā)生焦慮及抑郁的比例明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同性別和發(fā)病年齡PD患者的NMSS-30項(xiàng)比較[n(%)]

續(xù)表3

3 討論

3.1PD的診斷主要依據(jù)臨床癥狀，而疾病嚴(yán)重程度主要通過UPDRS和H-Y分級評分來判斷[9]。PD患者的典型MS表現(xiàn)為靜態(tài)震顫、僵硬、運(yùn)動緩慢和姿勢步態(tài)異常。在70%的PD患者中，震顫是第一癥狀，而其他患者的特征是僵硬或運(yùn)動減少，或兩者兼有[10]?；颊卟∏榈膰?yán)重程度與病程有一定的關(guān)系[11]。在病程中，多數(shù)PD患者的MS呈逐漸加重的趨勢[12-14]。長期以來，人們只關(guān)注PD患者的MS，對NMS的關(guān)注不足。我們對PD的認(rèn)識已經(jīng)從一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病演變?yōu)橐訫S和NMS為特征的多系統(tǒng)疾病[15-17]。在MS發(fā)病前10～20年，中樞神經(jīng)元開始變性，產(chǎn)生以NMS為表現(xiàn)的臨床前期癥狀[18-20]。有學(xué)者甚至認(rèn)為NMS對患者生活質(zhì)量和死亡率的影響可能超過MS[21]。Chaudhuri等設(shè)立了NMSS-30量表用于評估NMS，包括神經(jīng)精神系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、感覺功能和睡眠癥狀，促進(jìn)了對NMS的深入研究[22-24]。

3.2現(xiàn)有資料表明，PD的許多特征存在性別差異，對性別差異的精確識別對治療結(jié)果判斷預(yù)測具有重要作用[25-27]。有研究認(rèn)為男性的PD患病率高于女性[28]，且起病時(shí)間較女性早[29]。在本研究中，PD患者的男性占比明顯高于女性，這與既往研究結(jié)果基本一致；但女性發(fā)生PD早于男性，與既往國外研究結(jié)果相反，考慮可能與不同的種族及環(huán)境等因素有關(guān)，因此需繼續(xù)擴(kuò)大樣本量以期得出更精準(zhǔn)的結(jié)論。多項(xiàng)研究表明，疲勞、焦慮、抑郁、不寧腿綜合征、便秘、疼痛、味覺或嗅覺喪失、吞咽困難、體重變化和過度出汗這些NMS在女性PD患者中更加嚴(yán)重和常見，而男性PD患者更易出現(xiàn)流涎、性功能障礙或性欲亢奮及神經(jīng)反應(yīng)性降低[30-33]。Guo等[34]研究認(rèn)為女性PD患者的情緒冷漠、睡眠障礙、疲勞、疼痛癥狀比男性更為普遍和嚴(yán)重，而男性患者的泌尿癥狀普遍和嚴(yán)重，本研究結(jié)果與既往研究結(jié)果基本一致。本研究顯示，女性PD患者更容易發(fā)生頭暈/頭痛，考慮可能與女性神經(jīng)反應(yīng)性較高及特有體質(zhì)有關(guān)，但仍需擴(kuò)大樣本量做深入研究。本文發(fā)現(xiàn)女性的震顫發(fā)生率高于男性，而男性的僵硬發(fā)生率高于女性。然而，目前仍缺乏PD首發(fā)癥狀在男性和女性中的比較數(shù)據(jù)，需要更大樣本量的進(jìn)一步研究。

3.3既往已有研究表明EOPD和LOPD在臨床癥狀方面存在不同[35-37]。有研究認(rèn)為EOPD患者隨著病情的進(jìn)展其病情嚴(yán)重程度(H-Y分級)較LOPD患者嚴(yán)重[38-39]。亦有研究認(rèn)為EOPD患者病程較長，但病情進(jìn)展相對緩慢，故H-Y分級低于LOPD組。本研究結(jié)果與國內(nèi)外相關(guān)研究相似。既往研究在LOPD與EOPD患者神經(jīng)心理學(xué)、認(rèn)知功能方面一直存在爭議。LOPD患者認(rèn)知功能障礙與EOPD患者表現(xiàn)不同，可能與它們具有不同的病理生理相關(guān)。Tang等[40]的研究表明，EOPD患者病程越長，認(rèn)知功能障礙的患病率越低，而LOPD患者可能有更復(fù)雜的紋狀體的神經(jīng)回路，去甲腎上腺素能和膽堿能的綜合功能障礙，這些多方面的影響最終會導(dǎo)致執(zhí)行功能、注意力和視覺空間功能的下降。Kim等[41]在認(rèn)知功能方面的研究結(jié)果表明，EOPD患者認(rèn)知下降與LOPD患者不同，EOPD患者的認(rèn)知功能表現(xiàn)更差。Schrag和Schott[42]報(bào)道，在經(jīng)過平均病程18年后，19%的EOPD患者出現(xiàn)認(rèn)知功能損害。DATATOP研究顯示EOPD患者(40歲之前發(fā)病)的認(rèn)知功能比LOPD患者(70周歲以上發(fā)病)明顯要好[43]，EOPD的患者病情進(jìn)展更慢，有更好的認(rèn)知表現(xiàn)。Knipe等[44]研究表明，抑郁是引起EOPD患者生活質(zhì)量下降的最大因素，由于EOPD患者病程長，發(fā)病年齡早，對患者造成持續(xù)長期心理應(yīng)激和壓力，易產(chǎn)生抑郁悲觀等負(fù)面情緒障礙，可能是EOPD抑郁較LOPD嚴(yán)重的原因。由于LOPD病程短，但相對EOPD進(jìn)展速度更快，故H-Y分級級別高，引起的運(yùn)動障礙更嚴(yán)重，ADL日常生活能力更差，本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果基本相似。本研究結(jié)果同時(shí)顯示，與EOPD患者相比，LOPD患者發(fā)生便秘、性欲改變、嗅覺或味覺減退、疲乏、注意力不集中及興趣減退的比例明顯增高，目前尚缺乏這方面NMS比較的差異性大量研究結(jié)果，尚無確切定論及潛在機(jī)制。

3.4本研究采用UPDRS Ⅲ和H-Y分級、NMSS-30、HAMA、HAMD、MMSE、MoCA、PSQI、ESS、ADL和PDQ-39評估PD患者M(jìn)S和NMS在不同性別和發(fā)病年齡的差異，幾個局限性應(yīng)在今后的研究中加以解決：(1)PD患者用藥復(fù)雜，抗PD藥物持續(xù)時(shí)間、劑量、藥物類型等均可影響PD患者的MS和NMS，部分患者可能服用了調(diào)節(jié)情緒或改善睡眠的藥物，也可能對NMS產(chǎn)生影響。未來的研究應(yīng)該盡量減少這些因素的影響。(2)樣本量相對較小，可能對測試結(jié)果有影響。進(jìn)一步的研究需要更大的樣本。(3)缺乏短期和長期隨訪，PD中與性別/發(fā)病年齡相關(guān)的體征和癥狀可能隨著時(shí)間的推移而改變。因此，今后應(yīng)開展縱向研究。

總之，越來越多的證據(jù)表明，性別和發(fā)病年齡與PD患者的MS和NMS密切相關(guān)。在中國南方地區(qū)，女性PD患者NMS的主訴多于男性；首發(fā)癥狀多見于女性PD患者，而僵硬多見于男性PD患者。LOPD患者NMS的主訴也比EOPD患者更嚴(yán)重，而僵硬作為首發(fā)癥狀在EOPD患者中更為常見。本研究尚缺乏對中國南部地區(qū)PD患者男女性別之間及EOPD與LOPD患者之間差異性的短期及長期隨訪研究，隨著時(shí)間的推移，PD患者與性別/發(fā)病時(shí)間有關(guān)的癥狀與體征可能隨之發(fā)生變化，這對于研究潛在差異性背后的機(jī)制可能會有價(jià)值。