新生兒皮下脂肪壞死1 例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

劉玲玲 熊欣 周華

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院，湖北 武漢 430030

新生兒皮下脂肪壞死（subcutaneous fat necrosis，SCFN）是一種脂肪壞死性疾病，好發(fā)于1～6 周左右的足月新生兒，多表現(xiàn)為背部、臉頰、肩膀、臀部或肢體近端的紅色至紫紅色皮下結(jié)節(jié)或硬化斑塊［1］。目前其病因及病理機(jī)制仍不清楚，窒息缺氧病史是危險(xiǎn)因素之一。新生兒SCFN 十分少見，多依靠臨床診斷；本研究結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)分析1 例新生兒SCFN 臨床資料，旨在提供經(jīng)驗(yàn)，提高兒科醫(yī)生對該病的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患兒，女，1 個(gè)月19 天，因“發(fā)現(xiàn)身體多處包塊近20天，間斷發(fā)熱5 天”入院?；純杭s20 天前無明顯誘因突然出現(xiàn)雙側(cè)面頰部、耳后、枕部、背部以及左側(cè)腋后方數(shù)個(gè)包塊，蠶豆大小，質(zhì)地偏硬，邊界清晰，無波動(dòng)感，觸痛明顯，背部皮膚大面積潮紅，外院查CRP 5.95mg/L，血常規(guī)示：WBC 12.47×109/L，Neu 38.7%，LYM 46.8%，Hb 121g/L，PLT 339×109/L，肝功能：ALT 187U/L，AST 253 U/L；T-spot（-），胸部CT 示肺紋理增強(qiáng)，項(xiàng)皮下背部軟組織腫脹，超聲示：胸背部皮下軟組織脂肪層內(nèi)稍強(qiáng)回聲，脂肪病變？背部包塊病理活檢示：新生兒SCFN。見圖1。予以美羅培南、萬古霉素、烏司他丁、丙球、外敷魚石脂軟膏等治療，治療效果不佳，5 天前患兒開始出現(xiàn)低熱，體溫37.7℃，轉(zhuǎn)入我院。

圖1 病理可見炎性細(xì)胞浸潤

出生史：患兒系G1P1 G38W+5，經(jīng)剖宮產(chǎn)娩出，BW 3.0kg，羊水Ⅲ度糞染，生后 Apgar 評分 1 分鐘 6 分，5分鐘9 分，生后因“發(fā)現(xiàn)高血糖1 天，呼吸不規(guī)則1 天”于外院住院治療，后考慮診斷為“新生兒缺氧缺血性腦病、新生兒輕度窒息、新生兒肺炎、肺氣腫合并肺大泡、低鈣血癥、低鉀血癥、新生兒高膽紅素血癥、心肌損害、中央型房間隔缺損（卵圓孔型）、三尖瓣少量反流、腎功能異常和新生兒高血糖癥”；患兒母親及外婆均有糖尿病病史，其母孕期有胰島素用藥史。

入院查體：精神反應(yīng)可，食欲佳，雙側(cè)耳后、枕部、面頰部和背部以及左側(cè)腋后方數(shù)個(gè)皮下結(jié)節(jié)，蠶豆大小，最大約4cm×3cm，質(zhì)地偏硬，觸痛明顯，表面皮膚顏色正常，無破潰。

實(shí)驗(yàn)室檢查：hs-CRP 19.5mg/L，血常規(guī)示：WBC8.99×109/L，N 22.8%，L 61.8%，Hb 99.0g/L，Plt 566.0×109/L；生化示 ALT 42U/L，AST 72U/L，校正鈣 2.67mmol/L，其余大致正常；病原學(xué)檢查示：血漿EBV-DNA（-），肺炎支/衣原體（-），呼吸道九項(xiàng)病毒乙型流感病毒IgM 陽性，血培養(yǎng)（-）；細(xì)胞因子：TNF-α 388.23pg/mL，IL-10 17.22 pg/mL，IL-6 19 703.15pg/mL；其他指標(biāo)：PCT、ASO、RF、風(fēng)濕全套未見異常。

特殊檢查：頸部腫塊超聲示雙側(cè)頸部及鎖骨上窩未見腫大淋巴結(jié)圖像，頭頸部皮下脂肪層回聲增強(qiáng)，結(jié)合病史不排除脂膜炎。見圖2 和圖3。胸部CT：右肺下葉胸膜下少許片狀模糊影，少許感染可能。

圖2 頭頸部皮下脂肪層回聲增強(qiáng)

圖3 皮下脂肪組織內(nèi)部回聲增強(qiáng)，分布不均勻的片狀高回聲內(nèi)可伴有網(wǎng)格狀低回聲

基因檢查：免疫系統(tǒng)基因分析報(bào)告及父母驗(yàn)證提示，未發(fā)現(xiàn)臨床表型高度相關(guān)且致病性證據(jù)充分的基因變異（有父親來源的c.427C>T（p.R143C）雜合突變導(dǎo)致的ELANE 基因突變）。

診療經(jīng)過：結(jié)合患兒的臨床表現(xiàn)及病理學(xué)結(jié)果，臨床診斷為“新生兒SCFN、感染性發(fā)熱、肝功能異?！?，予以加立信、糖皮質(zhì)激素治療，患兒入院后無發(fā)熱，疾病后期雙側(cè)面頰部、耳后及腋窩后包塊明顯減小，無觸痛，IL-6 水平顯著下降（IL-6 28.66 pg/mL）。

隨訪預(yù)后：患兒激素減停后門診隨訪至4 個(gè)月齡，目前血鈣水平正常，皮下結(jié)節(jié)基本消失。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以“新生兒皮下脂肪壞死”“subcutaneous fat necrosis of the newborn”為檢索詞，在萬方、CNKI、Pubmed 進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間為2010 年11 月至2020 年11 月檢測到符合條件的中文8 篇，英文64 篇，共85 例患者納入分析（表 1）；男 36 例，女 46 例，性別不明 3 例；早產(chǎn) 6 例，足月產(chǎn) 63 例，過期產(chǎn) 3 例，10 例胎齡不詳，其中，有提供出生體重的49 例，適于胎齡兒31 例，巨大兒18 例；既往病史中發(fā)生缺氧窒息75 例（75/80），低血糖 14 例（14/80），低溫（33/80），胎糞吸入（23/80），其中，母親孕期有基礎(chǔ)疾病19 例，妊娠期糖尿病占14例，子癇占4 例，絨毛膜炎占1 例；有臨床表現(xiàn)的共計(jì)84例，皮下結(jié)節(jié)84 例（軀干部67 例，上臂或肩膀有57例，頭或顏面部 27 例，下肢 24 例，臀部 21 例），皮膚紅斑71 例，伴觸痛17 例，局部水腫4 例；病程中高鈣血癥發(fā)生 41 例（輕度 11 例，中度 11 例，重度 19 例），血小板減少發(fā)生4 例；而高鈣血癥治療方案包括低鈣配方奶（15/41）、水化（28/41）、利尿劑（26/41）、糖皮質(zhì)激素（15/41）、二膦酸鹽（11/41）和降鈣素（1/41）。

表1 文獻(xiàn)報(bào)道的5 例新生兒SCFN8 臨床特點(diǎn)（例）

3 討論

兒童脂膜炎是指一類關(guān)于皮下脂肪的炎癥性異質(zhì)性疾病，主要是以小葉性脂膜炎為主，臨床表現(xiàn)多為皮下紅斑性壓痛結(jié)節(jié)，癥狀較輕［1］；新生兒SCFN 屬于兒童脂膜炎的一種罕見類型。皮下結(jié)節(jié)多呈局限性，大小不一，邊界清楚，有活動(dòng)性，質(zhì)地偏硬，壓痛明顯，局部皮膚表面呈淡紅或紫紅色，可相互融合成斑塊，偶可出現(xiàn)結(jié)節(jié)破潰液化并形成潰瘍［2］。新生兒SCFN 的具體病因及發(fā)病機(jī)制至今仍不清楚。可能的解釋是飽和脂肪酸較不飽和脂肪酸有著高熔點(diǎn)和易結(jié)晶的特性，導(dǎo)致新生兒容易發(fā)生脂肪凝固和壞死。由于新生兒本身負(fù)責(zé)脂肪酸去飽和的酶系統(tǒng)還未成熟，或本身機(jī)體脂肪代謝存在潛在缺陷，合并圍生期創(chuàng)傷中的缺氧和低溫?fù)p傷可加劇這種酶缺陷，因此，新生兒體內(nèi)飽和脂肪酸更容易出現(xiàn)沉積，從而引發(fā)脂肪凝固、肉芽腫浸潤的積累和隨后的壞死［3，4］。目前，該病的誘發(fā)因素可能包括窒息、低體溫/低溫暴露、胎糞吸入、臍帶脫垂、低氧血癥、貧血、癲癇發(fā)作、敗血癥、先天性心臟病、腸穿孔、局部皮膚創(chuàng)傷、產(chǎn)科創(chuàng)傷和孕產(chǎn)婦條件，如子癇前期、糖尿病和孕產(chǎn)婦使用或?yàn)E用藥物［5，6］。近期有研究發(fā)現(xiàn)，巨大兒也可作為一個(gè)致病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［7］。

新生兒SCFN 雖然是一種局部病理組織學(xué)改變，但該病的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、皮膚組織學(xué)活檢可明確診斷。從病理學(xué)來說，新生兒SCFN 是一種小葉性脂膜炎，病理活檢可見肉芽腫性的炎癥反應(yīng)，不同程度的皮下脂肪變性壞死，淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和異物巨細(xì)胞的浸潤其中，發(fā)病初期在脂肪細(xì)胞內(nèi)常見放射狀的針形結(jié)晶，壞死組織則可見鈣質(zhì)沉積［8］。在臨床癥狀不典型時(shí)可依靠B 超或組織活檢；B 超檢查特異性較低，常用于輔助診斷，而小葉性脂膜炎高頻超聲圖像特征是皮下脂肪組織增厚，內(nèi)部回聲增強(qiáng)，分布不均勻的片狀高回聲內(nèi)可伴有網(wǎng)格狀低回聲，無明顯邊界，位置表淺，CDFI 示病變區(qū)無或點(diǎn)狀血流信號(hào)［9］。

通常來說，SCFN 有一定的自限性，可在數(shù)周至數(shù)月后自行消失，偶有病理報(bào)告發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)吸收時(shí)可出現(xiàn)皮下脂肪萎縮；一般治療上只需注意保暖、避免壞死部位受壓、對癥支持治療即可，疼痛劇烈或病情嚴(yán)重時(shí)可加用皮質(zhì)類固醇激素緩解病情并縮短病程［1］。更值得警惕的是，疾病轉(zhuǎn)歸過程中可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，如高鈣血癥、低鈣血癥、高尿酸、低血糖、高鉀血癥、血小板減少、高甘油三酯血癥等，這些并發(fā)癥嚴(yán)重時(shí)有導(dǎo)致患兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)［10］。高鈣血癥出現(xiàn)可能與以下原因有關(guān)：①SCFN 區(qū)域的肉芽組織生成25-羥維生素D3增多，可促進(jìn)腸道對鈣的吸收［11］；②體內(nèi)前列腺素E2和甲狀旁腺素水平升高，破骨細(xì)胞活性增加并促進(jìn)骨鈣入血［5］；③結(jié)節(jié)液化吸收時(shí)釋放鈣入血［10，12］。研究顯示，58%SCFN 的足月新生兒會(huì)出現(xiàn)高鈣血癥，高鈣血癥較輕微時(shí)大多是無癥狀的，嚴(yán)重高鈣血癥可出現(xiàn)臨床癥狀，表現(xiàn)為易怒、嘔吐、多尿、發(fā)育不良、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀/癲癇、高血壓、智力遲鈍、腎功能衰竭，甚至死亡［13］。高鈣血癥一般出現(xiàn)在有皮膚相關(guān)臨床表現(xiàn)之后，也可延后出現(xiàn)，最長可持續(xù)6 個(gè)月以上；高鈣血癥的治療一般包括低鈣配方奶、水化、利尿劑、糖皮質(zhì)激素、二膦酸鹽和降鈣素。本例患兒血清鈣多次輕度升高，但無臨床表現(xiàn)，考慮其局部壓痛明顯，情緒易激惹，暫予以糖皮質(zhì)激素緩解疼痛治療，并定期檢測腎功能及電解質(zhì)，避免電解質(zhì)紊亂引起的臟器功能受損。

結(jié)合本例患兒的臨床特點(diǎn)：足月兒，發(fā)病于新生兒期，出生時(shí)有輕度窒息史，其母有糖尿病史，疾病早期結(jié)節(jié)表面皮膚偏紅，壓痛明顯，輕度高鈣血癥，B 超數(shù)次示高回聲區(qū)，組織活檢提示SCFN，以上說明新生兒SCFN 診斷成立；但本病例仍有一些臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果值得進(jìn)一步探討，如IL-6 表達(dá)增多以及基因檢查報(bào)告。IL-6 是一種炎癥性細(xì)胞因子，功能多樣，在機(jī)體出現(xiàn)感染或組織損傷發(fā)生時(shí)，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞大量生成IL-6，并通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫及炎癥反應(yīng)來清除感染和修復(fù)損傷［14］。研究證實(shí)，在感染性疾病中CRP與IL-6 存在一定正相關(guān)［15］；但相較于本例患兒外周血CRP 的輕度升高，IL-6 出現(xiàn)了異常的明顯增高。有一種解釋是，IL-6 可在脂肪組織中表達(dá)，外周血IL-6水平與體內(nèi)脂肪水平、胰島素抵抗密切相關(guān)［16，17］，而胰島素又可促進(jìn)脂肪組織中的TNF-α 和IL-6 大量生成［18］；鑒于其母糖尿病病史，本例患兒更容易出現(xiàn)胰島素抵抗。另一種原因可能是新生兒SCFN 是一種炎癥性疾病，炎癥反應(yīng)中淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞局部浸潤、活化并合成TNF-α 和IL-6 增多；當(dāng)然本病例無法完全排除感染因素。本例患兒皮下結(jié)節(jié)縮小后IL-6 水平也出現(xiàn)明顯下降，提示IL-6 可能參與了SCFN 的疾病過程，但這需要更多的臨床研究依據(jù)。

新生兒SCFN 不僅僅是一個(gè)臨床診斷，也可能是一個(gè)系統(tǒng)性疾病的合并癥；脂膜炎可作為部分風(fēng)濕免疫性首發(fā)臨床癥狀出現(xiàn)，甚至對疾病預(yù)后有參考意義［19］。本病例中免疫基因篩查發(fā)現(xiàn)有由父親來源的c.427C>T（p.R143C）雜合突變導(dǎo)致的ELANE 基因突變，常染色體顯性遺傳，但該變異目前臨床意義未明。ELANE基因編碼的中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶主要參與了微生物降解過程并調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)，可引起周期性粒細(xì)胞減少癥和嚴(yán)重先天性中性白細(xì)胞減少癥1 型［20］。但有研究發(fā)現(xiàn)，幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性硬化癥患兒體內(nèi)ELANE 基因表達(dá)水平明顯增高，且與疾病活動(dòng)期無明顯關(guān)系［21-23］。目前，ELANE 基因在炎癥反應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)中的具體作用仍不清楚，ELANE 基因突變與新生兒脂肪壞死的發(fā)生有無相關(guān)性仍需進(jìn)一步研究。

新生兒SCFN 是一種自限性炎癥性脂肪疾病，早期診斷有助于疾病及相關(guān)并發(fā)癥的治療和恢復(fù)。目前SCFN 發(fā)病機(jī)制的研究較少，體內(nèi)脂肪代謝及炎癥反應(yīng)的研究可能為SCFN 的預(yù)防及治療提供新思路。