中藥外治法在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎康復(fù)治療中療效的系統(tǒng)評價(jià)

秦莉玲 李萍 梁軍 吳曉剛

1. 蘭州市西固區(qū)人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730060；2. 漢川市人民醫(yī)院，湖北 漢川 432000

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（gouty arthritis，GA）是嘌呤代謝紊亂導(dǎo)致血尿酸增高、尿酸鹽晶體沉積引起組織損傷的一種炎癥性疾病。痛風(fēng)以反復(fù)發(fā)作的急慢性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)畸形和劇烈疼痛為臨床特征，嚴(yán)重者出現(xiàn)痛風(fēng)性腎病。目前我國痛風(fēng)的發(fā)病率為1%～3%，已接近歐美發(fā)達(dá)國家水平［1］。西醫(yī)治療痛風(fēng)主要通過口服非甾體抗炎藥，而外用藥物臨床使用最多的是雙氯芬酸二乙胺，主要成分是雙氯芬酸鈉，其水溶性可滲入皮膚，從而消腫止痛緩解炎癥。中醫(yī)治療GA 以中藥外治法為主，既減輕患者長期服藥所致的副作用，同時(shí)對人體組織器官損害較少，是一種簡便、易行、有效的治療手段。雖然目前關(guān)于中藥外治法治療GA 的文獻(xiàn)報(bào)道比較多，但大多數(shù)為經(jīng)驗(yàn)用藥，缺乏規(guī)范的試驗(yàn)設(shè)計(jì)及循證依據(jù)，難以被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)廣泛認(rèn)可。因此，本文探究中藥外治法在GA 康復(fù)治療中的循證依據(jù)，對其與雙氯芬酸二乙胺對比治療GA 的臨床療效及安全性展開Meta 分析，以期為臨床用藥提供參考，進(jìn)一步促進(jìn)中藥外治對GA康復(fù)治療的研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)。①研究對象：臨床確診為GA，凡符合《1977 年美國風(fēng)濕學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)》［2］《中藥新藥治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床研究指導(dǎo)原則》［3］《2004 年中華風(fēng)濕病協(xié)會痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎標(biāo)準(zhǔn)》［4］《原發(fā)性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎診斷和治療指南》［5］《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［6］等均可納入?；颊吣挲g、性別、病情等不限。②為隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），無論其是否采用盲法，文獻(xiàn)語言為中文或英文。③干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用中藥外治法治療，對照組采用雙氯芬酸二乙胺治療。④結(jié)局指標(biāo)：總有效率、愈顯率、臨床癥狀體征（關(guān)節(jié)疼痛評分；關(guān)節(jié)壓痛評分；關(guān)節(jié)腫脹評分）、血沉、CRP、不良反應(yīng)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)。①非隨機(jī)對照試驗(yàn)；②原始文獻(xiàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)、統(tǒng)計(jì)方法不恰當(dāng)、樣本資料交代不清（不全）或同一人群資料的重復(fù)研究結(jié)果；③缺乏較規(guī)范的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 檢索CNKI、萬方、VIP、PubMed、Embase 數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為2000 年1 月至2020 年12月，查找文獻(xiàn)為中文及英文文獻(xiàn)，采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式，中文檢索詞包括“中藥外治”“痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎”“痛風(fēng)”；英文檢索詞包括“external therapy”“GA”“gouty arthritis”“gout”“traditional Chinese medicine”。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)的提取 由兩名專業(yè)評價(jià)員篩選符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)資料，并進(jìn)行評價(jià)，對于存在分歧的文獻(xiàn)經(jīng)討論后再決定。提取后的資料由第三方進(jìn)行獨(dú)立核對。Excel 提取并整理研究資料，資料包含：①第一作者、發(fā)表年份、基線水平、病例納入數(shù)、診斷標(biāo)準(zhǔn)。②試驗(yàn)和對照措施的方法。③結(jié)局指標(biāo)：總有效率、愈顯率、臨床癥狀體征（關(guān)節(jié)疼痛評分；關(guān)節(jié)壓痛評分；關(guān)節(jié)腫脹評分）、血沉、CRP、不良反應(yīng)。

1.4 文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià) 根據(jù)Cochrane 手冊推薦使用的改良Jadad 量表和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。由兩名系統(tǒng)評價(jià)員對每一篇文獻(xiàn)單獨(dú)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，任何不一致的評價(jià)都要通過第三方討論達(dá)到意見一致。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan5.3 軟件對相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)時(shí)，若不存在異質(zhì)性或異質(zhì)性較?。≒≥0.1，I2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型（Fixed）計(jì)算合并效應(yīng)量；若異質(zhì)性較大（P＜0.1，I2＞50%），可進(jìn)行亞組分析排除可能導(dǎo)致異質(zhì)性的原因，如僅有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性則采用隨機(jī)效應(yīng)模型（Random）合并效應(yīng)量，否則僅做描述性的系統(tǒng)評價(jià)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 符合標(biāo)準(zhǔn)的檢索結(jié)果 依照上述檢索方式，共檢索出302 篇文章，按納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入19 篇研究文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)。共1230 例患者，其中試驗(yàn)組630 例，對照組600 例。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。經(jīng)Jadad 改良法評分，文獻(xiàn)質(zhì)量評分均小于4 分，納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 Meta 分析

2.3.1 總有效率。共有 15 篇文獻(xiàn)［7，10-12，14-21，23-25］報(bào)道了兩組患者的總有效率，共1030 例患者，其中試驗(yàn)組530例，對照組500 例。Meta 分析顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.00001，I2＝51%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果表明，試驗(yàn)組治療GA 的總有效率高于對照組（RR＝1.16，95%CI（1.08，1.25），P＜0.05），說明中藥外治法治療GA 的總有效率高于雙氯芬酸二乙胺。見圖2。

圖2 兩組患者總有效率的比較

2.3.2 愈顯率。15 篇文獻(xiàn)［7，10-12，14-21，23-25］報(bào)道了愈顯率，Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療GA 的愈顯率高于對照組［RR＝1.66，95%CI（1.47,1.87）］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明中藥外治法治療GA 的愈顯率優(yōu)于雙氯芬酸二乙胺。見圖3。

圖3 兩組患者愈顯率的Meta 分析森林圖

2.3.3 臨床癥狀體征。關(guān)節(jié)疼痛評分：共有5 篇文獻(xiàn)［9-10，17-18，21］報(bào)道了治療前后關(guān)節(jié)疼痛評分的變化，結(jié)果顯示，在改善關(guān)節(jié)疼痛評分方面，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝-0.54，95%CI（-0.96，-0.13），P＜0.05］，說明中藥外治組在改善關(guān)節(jié)疼痛評分上優(yōu)于對照組。關(guān)節(jié)壓痛評分：共有 4 篇文獻(xiàn)［9-10，21，25］報(bào)道了治療前后關(guān)節(jié)壓痛評分的變化，結(jié)果顯示，在改善關(guān)節(jié)壓痛評分方面，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝-0.26，95%CI（-0.49，-0.04），P＜0.05］，說明中藥外治組在改善關(guān)節(jié)壓痛評分上優(yōu)于對照組。關(guān)節(jié)腫脹評分：共有6 篇文獻(xiàn)［9-10，17-18，21，25］報(bào)道了治療前后關(guān)節(jié)腫脹評分的變化，結(jié)果顯示，在改善關(guān)節(jié)腫脹評分方面，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝-0.36，95%CI（-0.55，-0.17），P＜0.05］，說明中藥外治組在改善關(guān)節(jié)腫脹評分上優(yōu)于對照組。見圖4。

圖4 兩組患者臨床癥狀體征的Meta 分析森林圖

2.3.4 血沉。10 篇［7-9，14-18，21-22］文獻(xiàn)報(bào)道了血沉水平，Meta 分析結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組患者的血沉水平對比對照組［MD＝-1.59，95%CI（-3.54,-0.36）］，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見圖5。

圖5 兩組患者血沉的Meta 分析森林圖

2.3.5 C 反應(yīng)蛋白。7 篇文獻(xiàn)［7-11，14-16，21］報(bào)道了 CRP，Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的CRP 水平對比對照組（MD＝4.56，95%CI（-8.31,17.44）），合并量與垂直線相交說明差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見圖6。

圖6 兩組患者C 反應(yīng)蛋白的Meta 分析森林圖

2.3.6 安全性分析（不良反應(yīng)發(fā)生率）。共有 6篇［10-11，15，17，21-22］報(bào)道了不良反應(yīng)。試驗(yàn)組出現(xiàn) 2 例不良反應(yīng)，對照組出現(xiàn)11 例不良反應(yīng)。Meta 分析顯示，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝0.22，95%CI（0.06，0.83），P＜0.05］，提示應(yīng)用中藥外治治療GA 較使用雙氯芬酸二乙胺的不良反應(yīng)發(fā)生率低。見圖7。

圖7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta 分析森林圖

3 討論

中藥外治法是中醫(yī)治病的基本手段之一，具有方便簡單、直達(dá)病所、起效迅速等優(yōu)點(diǎn)，應(yīng)用廣泛，且不良反應(yīng)少［26］。中藥外治與內(nèi)治一樣，也是以中醫(yī)整體觀、辨證論治等理論為指導(dǎo)，結(jié)合現(xiàn)代技術(shù)和特殊的給藥方式將藥物施于皮膚、腧穴等部位，發(fā)揮其調(diào)理氣血、疏通經(jīng)絡(luò)、清熱解毒、活血化瘀、消腫利濕等作用［27］。從本研究納入的文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，共出現(xiàn)藥物82 味，所用處方最多18 味藥物，最少3 味藥物。排名前20 位的藥物分別是大黃、黃柏、姜黃、蒼術(shù)、陳皮、厚樸、天花粉、甘草、冰片、石膏、白芷、天南星、乳香、沒藥、防己、紅花、桃仁、艾葉。其中具有清熱解毒作用的中藥9 味，活血化瘀作用的中藥6 味，燥濕化痰中藥4 味，消腫止痛中藥4 味，說明中藥外治法治療GA 與清熱利濕、活血化瘀、消腫止痛為基礎(chǔ)的內(nèi)治法治療原則大致相同，正如清代吳師機(jī)所言“外治之理，即內(nèi)治之理，外治之藥，亦即內(nèi)治之藥。所異者，法耳?！?/p>

本研究分析表明，中藥外治治療GA 在總有效率、愈顯率及降低臨床癥狀體征（關(guān)節(jié)疼痛評分；關(guān)節(jié)壓痛評分；關(guān)節(jié)腫脹評分）方面，較雙氯芬酸二乙胺有一定優(yōu)勢，且不良反應(yīng)發(fā)生率較雙氯芬酸二乙胺低；但在降低血沉及CRP 方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明中藥外治法治療GA 是一種安全有效的治療方法，值得進(jìn)一步研究推廣。吳瑩［28］等通過對中藥治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的療效及不良反應(yīng)的循證研究，結(jié)果表明中藥外用療法治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎較西藥（以扶他林乳劑為代表）更佳，可見中醫(yī)外治法對于迅速改善痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)的關(guān)節(jié)紅腫熱痛局部癥狀非常有優(yōu)勢。本研究結(jié)果表明，中藥外治治療GA，可以有效抑制炎癥，緩解痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎癥狀。藥物透皮吸收包括釋放、穿透及吸收，在組織內(nèi)通過血管或淋巴管進(jìn)入體循環(huán)而發(fā)揮作用，具有藥物直達(dá)病所，濃度高，作用強(qiáng)而持久的優(yōu)點(diǎn)。在改善臨床關(guān)節(jié)局部癥狀方面療效顯著，彌補(bǔ)了中醫(yī)內(nèi)治起效慢的不足，尤其適合脾胃及肝腎功能障礙等基礎(chǔ)疾病復(fù)雜的患者，中藥外治可減少胃腸刺激和藥物對體內(nèi)臟器的損傷，安全可靠、副作用小，豐富了治療疾病的手段，提高了臨床治療效率。然而，由于本研究基于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，仍存在一定局限性：①本次納入文獻(xiàn)多對盲法處理、分配隱藏、隨訪及脫失病例等描述不詳或缺失，這可能與中醫(yī)藥相關(guān)RCT 缺乏相關(guān)安慰劑有關(guān)。②納入文獻(xiàn)沒有統(tǒng)一的方劑，由于中醫(yī)重視辨證論治及患者的個體治療，說明中藥外治在標(biāo)準(zhǔn)化及規(guī)范化方面的不足。③納入試驗(yàn)療程長短不一，沒有關(guān)于隨訪相關(guān)情況的描述，這將難以判斷藥物的遠(yuǎn)期療效。

綜上所述，本研究表明，中藥外治在GA 的康復(fù)治療中有一定優(yōu)勢，能有效緩解關(guān)節(jié)炎癥，適合臨床推廣使用。但該結(jié)論仍需進(jìn)行更多高質(zhì)量、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾p盲RCTs 加以驗(yàn)證及進(jìn)一步研究，才能更好地支持中藥外治在GA 康復(fù)治療中的推廣。