肺栓塞患者合并腫瘤與非腫瘤的危險因素分析

張麗 萬毅新 王虹

蘭州大學第二醫(yī)院，甘肅 蘭州 730030

肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）是肺栓塞的最常見類型。一般人群的肺栓塞年發(fā)病率為1‰～3‰，而腫瘤患者的肺栓塞發(fā)病率是正常人群的 3～4 倍［1，2］，且 PTE 是惡性腫瘤患者第二位死亡原因［3］。惡性腫瘤猝死患者的尸檢結(jié)果表明，PTE 的檢出率高達 50%［4］，但經(jīng)常被漏診或誤診［5］，多數(shù)醫(yī)生低估了腫瘤患者PTE 的發(fā)病率及其不良影響，對患者并未采取有效的預防措施及早期的診斷及治療，而早期預防、診斷及治療有助于改善患者的預后和生存率。此研究對近十年本院診治的肺栓塞患者的臨床資料做回顧性分析，為采取相應的有效防治措施提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2008 年1 月到2017 年12 月我院診治的142 例肺栓塞患者，根據(jù)是否合并惡性腫瘤將其分為腫瘤組和非腫瘤組，腫瘤組78 例（男性/女性：42/36），非腫瘤組 64 例（男性/女性：34/30）。腫瘤組的中位年齡為59 歲（17～84 歲），而非腫瘤組的中位年齡為 64 歲（26～84 歲）。在 78 例惡性腫瘤中，肺癌 34 例（43.6%），其次是血液系統(tǒng)腫瘤14 例（17.9%），消化系統(tǒng)腫瘤 12 例（15.4%），乳腺和婦科腫瘤 10 例（12.8%），泌尿系統(tǒng)腫瘤5 例（6.4%），神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤3 例（3.8%）。見表1。對兩組患者性別、年齡、吸煙史和伴隨疾病等潛在危險因素進行了回顧性分析，同時也分析了腫瘤的類型，比較兩組的臨床癥狀和血栓形成的部位。根據(jù)肺栓塞受累部位將其分為中央型和周圍型。中央型肺栓塞包括栓塞部位累及縱隔動脈（肺動脈干、左右肺動脈、左右葉間動脈）及肺葉動脈（雙肺上葉肺動脈、右肺中葉及左肺舌葉肺動脈、雙肺下葉肺動脈）；周圍型肺栓塞包括栓塞部位累及肺段及亞段動脈（肺段動脈包括雙肺上葉3 支，右肺中葉及左肺舌段各2 支，雙肺下葉各 5 支）。142 例肺栓塞患者中，有 69 例（48.6%）為中央型肺栓塞，73 例（51.4%）為周圍型肺栓塞，右肺動脈及其分支栓塞的患者有59 例（41.5%），左肺動脈及其分支栓塞的有46 例（32.4%），雙側(cè)肺動脈均累及的有37 例（26.1%）。同時進行抗凝治療及其并發(fā)癥的研究。隨訪時間至患者死亡時間或2017 年12 月31 日為止，生存時間以月為單位。

表1 78 例合并肺栓塞患者的腫瘤類型及比例

1.2 診斷標準 惡性腫瘤的確定診斷均依賴組織病理學檢查。肺栓塞的診斷是根據(jù)臨床癥狀、動脈血氣試驗結(jié)果、CT 肺動脈成像（computed tomographic pulmonary angiography，CTPA）和/或放射性核素肺通氣/血流灌注（V/Q）顯像。

1.3 輔助檢查 測定了外周血中血紅蛋白（Hb）、白細胞（WBC）、血小板計數(shù)（PLT）、采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定D-二聚體，腦鈉肽（BNP）含量、動脈血氧分壓（PaO2）和二氧化碳分壓（PaCO2），同時行四肢血管彩超、超聲心動圖、CTPA 或V/Q 顯像。

1.4 治療方式 血壓正常的肺栓塞患者接受了抗凝治療。低分子肝素鈣0.4mL 皮下注射，每12 小時一次，或以100μ/kg 劑量每12 小時皮下注射依諾肝素作為初始治療。肝素治療4～5 天之后改為口服華法林治療，以維持抗凝治療的穩(wěn)定效果，使國際標準化比值（INR）維持在2～3。大面積肺栓塞患者則予以尿激酶溶栓治療。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS16.0 統(tǒng)計軟件。連續(xù)性變量進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的變量用均數(shù)±標準差表示。計量資料白細胞（WBC）、血小板計數(shù)（PLT）、PaCO2符合正態(tài)分布，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗，腦鈉肽（BNP）、PaO2經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換成正態(tài)分布，用幾何均數(shù)±標準差（G±S）表示，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗，D-二聚體、血紅蛋白（HGB）不符合正態(tài)分布，兩組間比較采用兩獨立樣本Mann-Whitney U 檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，計數(shù)資料采用χ2檢驗，兩組間比較采用Scheffe 法檢驗。采用無序二分類變量的多元Logistic 回歸模型進行多因素分析。采用Kaplan-Meier 計算患者的總生存時間。檢驗水準α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 合并肺栓塞的腫瘤類型及肺栓塞發(fā)生時間 肺癌是最易并發(fā)肺栓塞的惡性腫瘤，而腺癌是最常見的病理類型。5 例患者在發(fā)生肺栓塞后1～3 個月被診斷為腫瘤，10 例患者腫瘤和肺栓塞同時診斷。在腫瘤診斷后發(fā)生了63 例肺栓塞，其中的平均時間是在原發(fā)性腫瘤確診后 6 個月（3 個月 12 例，3～6 個月 31 例，6～12個月 11 例，12 個月以上 9 例）。68 例實體腫瘤中，48例處于臨床分期的Ⅲ～Ⅳ期，其中35 例在同步放化療階段。

2.2 臨床表現(xiàn) 81 例（57.0%）肺栓塞患者出現(xiàn)不明原因的呼吸困難，39 例（27.5%）出現(xiàn)咳嗽和咳痰，胸痛32例（22.5%），咯血 29 例（20.4%），暈厥 19 例（13.3%），只有18 例患者表現(xiàn)為典型的肺栓塞三聯(lián)綜合征（12.7%），15 例無癥狀（10.6%）。兩組患者癥狀的差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝0.326，P＝0.897）。見表 2。

表2 兩組肺栓塞患者的臨床表現(xiàn)（例）

2.3 輔助檢查結(jié)果 兩組之間 HGB、BNP、PaO2、PaCO2和 PLT 水平無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），腫瘤組 WBC 水平高于非腫瘤組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者的輔助檢查結(jié)果對比

2.4 影像學檢查 142 例肺栓塞患者均行四肢血管彩超檢查，以明確是否伴有深部靜脈血栓形成。52 例（36.6%）有肢體靜脈血栓形成，左下肢21 例，右下肢23例，雙下肢7 例，1 例左鎖骨下靜脈血栓形成。142 例肺栓塞病例，138 例經(jīng)CTPA 成像診斷，4 例經(jīng)肺放射性核素V/Q 顯像診斷。肺栓塞的發(fā)生部位在腫瘤組和非腫瘤組之間無統(tǒng)計學差異（χ2＝2.236，P＝0.108）。見表 4。

表4 不同類型肺栓塞患者的影像學評估

2.5 肺栓塞并發(fā)腫瘤的多因素分析 采用二分變量多元Logistic 回歸模型分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ期惡性腫瘤、高白細胞血癥、D-二聚體增高及低氧血癥是惡性腫瘤并發(fā)肺栓塞的獨立危險因素。見表5。

表5 腫瘤并發(fā)肺栓塞的危險因素分析

2.6 兩組患者的生存分析 肺栓塞腫瘤組患者的中位生存期為9.0 個月，非腫瘤組肺栓塞患者的中位生存期為17.4 個月。對兩組患者進行Kaplan-Meier 生存比較，Log Rank（Mantel-Cox）法檢驗示腫瘤組肺栓塞患者總生存時間明顯低于非腫瘤組肺栓塞患者（χ2＝12.836，P＝0.005）。見圖 1。

圖1 兩組患者生存時間分析

3 討論

PTE 是一種高發(fā)病率的疾病，往往導致死亡或慢性肺動脈高壓，其病死率、致殘率及臨床漏診率均較高［6，7］。根據(jù)近年來的文獻報道，肺栓塞發(fā)病率呈上升趨勢，與醫(yī)生診斷意識的提高及腫瘤發(fā)病率升高有關［8］。研究顯示，惡性腫瘤血栓形成率是正常人的3～4 倍［1］。因此，研究腫瘤合并肺栓塞患者的危險因素及臨床表現(xiàn)，對提高肺栓塞的診治水平意義重大。

惡性腫瘤是肺栓塞的危險因素，發(fā)生機制主要為惡性腫瘤引起機體的凝血及纖維溶解機制異常，易出現(xiàn)血栓性及出血性疾病有關［2］。此外，多循環(huán)化療和放療是惡性腫瘤患者并發(fā)肺栓塞的次要因素。本研究中，2017 年被診斷為肺栓塞的患者是2008 年的3.27倍。142 例肺栓塞患者中，惡性腫瘤是最常見的危險因素，發(fā)生率為54.9%，高于Bajaj N［6］報道的27%。Geerts WH 等［9］研究顯示，持續(xù)的全身化療會增加腫瘤患者血栓形成的風險。可能的機制是由于化療和手術(shù)引起的內(nèi)皮細胞的直接損害，或者通過釋放組織因子等來誘導凝血途徑或激活體內(nèi)的凝血系統(tǒng)。腫瘤患者的促紅細胞生成素或粒細胞集落刺激因子等生物治療也會引起血液高凝狀態(tài)［10］。腫瘤轉(zhuǎn)移加劇了高凝狀態(tài)，這是晚期腫瘤患者肺栓塞發(fā)生率上升的主要原因［11，12］。本研究68 例實體腫瘤中，48 例處于臨床分期的Ⅲ～Ⅳ期，其中35 例在同步放化療階段。

文獻報道，肺癌是并發(fā)肺栓塞發(fā)生率最高的惡性腫瘤，其中最常見的病理類型為腺癌［13］。盡管肺癌是肺栓塞患者中最常見的惡性腫瘤，但與肺癌相關的肺栓塞經(jīng)常被漏診。此外，靜脈血栓形成可能是隱匿性惡性腫瘤的前驅(qū)癥狀，而肺栓塞通常是一個腫瘤患者的首要臨床表現(xiàn)，少數(shù)患者血栓形成可先于惡性腫瘤其他臨床表現(xiàn)數(shù)月或數(shù)年［12］。本組中5 例患者診斷肺栓塞后1～3 個月查出惡性腫瘤。而靜脈血栓形成（VTE）在腫瘤確診的6 個月內(nèi)發(fā)病率最高，與文獻報道一致［14］。分析可能原因為腫瘤激發(fā)了機體的凝血系統(tǒng)，同時初期抗腫瘤治療也可激發(fā)血液高凝狀態(tài)［9］。

腫瘤合并肺栓塞的臨床癥狀表現(xiàn)多樣，無特異性，臨床上易導致漏診及誤診。本研究中兩組患者的肺栓塞的主要臨床表現(xiàn)沒有顯著差異。只有18 例（12.7%）是肺栓塞三聯(lián)綜合征的典型臨床表現(xiàn)，包括呼吸困難、胸痛和咯血。暈厥發(fā)作的19 例（13.3%），是大面積肺栓塞。81 例（57.0%）患者表現(xiàn)為不明原因的呼吸困難，這可能意味著無法解釋的呼吸困難應引起對肺栓塞的高度警覺。15 例患者無癥狀（10.6%），也應該引起醫(yī)生的注意。

D-二聚體雖然對診斷PTE 的敏感性較差，但對PTE 的排除有較大價值［15］。在急性PTE 中D-二聚體＞500μg/L 有重要參考價值，但是腫瘤患者本身D-二聚體可異常升高，所以對腫瘤合并肺栓塞的診斷價值有限。有研究顯示，較高的D-二聚體水平（≥2000μg/L）可作為判斷肺癌患者預后不良的有效指標［16，17］。本研究結(jié)果顯示，高白細胞血癥的惡性腫瘤患者合并肺栓塞的風險增高2.35 倍。

本研究中只有3 例與接受抗凝或溶栓治療相關的死亡病例，其余的患者得到治愈或緩解。對于有風險因素的患者，特別是在同一時間有多種危險因素，預防和及時診斷是非常重要的［18］。一旦診斷肺栓塞，根據(jù)患者病情給予溶栓或抗凝治療可以改善預后［19］。從2013年開始，美國臨床腫瘤協(xié)會（ASCO）指南推薦使用低分子量肝素，對下肢深靜脈血栓形成或由腫瘤引起的肺栓塞患者進行5～10 天的初始化治療，但血清肌酐清除率高30mL/min，與華法林或其他新的口服抗凝劑相比，低分子量肝素更好，除非低分子量肝素不耐受，治療應持續(xù)至少 6 個月［20］。

近年來的肺栓塞并不是一種罕見的疾病，它的發(fā)病率也在增加。早期對腫瘤患者進行VTE 風險的系統(tǒng)評估，預防和治療血栓形成的適當方式非常重要，是降低腫瘤患者病死率、改善患者生存質(zhì)量的重要措施。本研究進一步探討了惡性腫瘤患者并發(fā)肺栓塞的重大風險因素及高發(fā)期，針對腫瘤患者應定期評估血栓風險，并給予適宜的防治措施。