中醫(yī)治療血管性癡呆研究進(jìn)展*

杜若飛 江始源 王文彬

（1.河南中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，河南 鄭州 450046；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，北京 100026；3.河南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥科學(xué)院，河南 鄭州 450046）

血管性癡呆（Vascular dementia，VD）是指由缺血性卒中、出血性卒中以及造成記憶、認(rèn)知和行為等腦區(qū)低灌注的腦血管疾病所致的嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙綜合征。近年來(lái)，隨著我國(guó)人口老齡化進(jìn)程的加快，癡呆癥患者的數(shù)量也不斷攀升。目前，我國(guó)癡呆癥患者數(shù)量約占全球癡呆患者總數(shù)的25%[1]。2016 年的一項(xiàng)多地區(qū)研究顯示：我國(guó)65 周歲及以上人群的癡呆癥發(fā)病率為12.14/1000人，其中阿爾茨海默病引起的癡呆癥發(fā)病率最高，為8.15/1000 人，VD 位居第二，發(fā)病率為3.13/1000 人，且每5.3 年增加1 倍[2，3]。其中，年齡增長(zhǎng)和血管性疾病是VD 最主要的發(fā)病因素[4]。鑒于目前心血管疾病的發(fā)病人群越來(lái)越年輕化，VD 的發(fā)病人群也逐漸呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)[1，5]。盡管臨床上有多種藥物試驗(yàn)正在進(jìn)行，但是目前尚無(wú)可有效阻斷或延緩VD 的藥物被正式批準(zhǔn)使用，這與這些藥物的單一靶點(diǎn)機(jī)制及VD 是一種涉及多種生理病理變化的疾病有關(guān)[3]。中醫(yī)藥在防治VD 方面表現(xiàn)出巨大的潛能，中藥具有多成分、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)，可同時(shí)作用于VD 的多個(gè)靶點(diǎn)，通過(guò)多途徑調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)，修復(fù)認(rèn)知功能障礙。臨床上，通過(guò)采集中醫(yī)四診信息并加以辨證，針?biāo)幉⒂脧恼w調(diào)治，也取得了較好的效果[6]。為了給科研及臨床提供參考，本文對(duì)中醫(yī)治療血管性癡呆的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 V D 的發(fā)病機(jī)制

目前，關(guān)于VD 的病理學(xué)和發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，研究認(rèn)為海馬體及腦白質(zhì)的損害在VD 的發(fā)生中起著重要的作用[7，8]。多種危險(xiǎn)因素引發(fā)的腦血管慢性低灌注以及血栓栓塞等導(dǎo)致腦血流量減少，引發(fā)缺氧、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等[9]。缺氧誘發(fā)的氧化應(yīng)激導(dǎo)致線(xiàn)粒體功能障礙，通過(guò)一氧化氮合酶（NOS）途徑導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和凋亡，使丙二醛（MDA）含量升高并釋放活性氧和自由基，過(guò)量的活性氧可破壞線(xiàn)粒體功能并進(jìn)一步誘導(dǎo)缺氧和氧化應(yīng)激[10，11]。腦缺氧導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞死亡和微血管功能障礙，使海馬體樹(shù)突狀和突觸可塑性喪失，損害海馬體功能[9]。缺氧及微血管功能障礙同時(shí)誘發(fā)大量炎癥因子產(chǎn)生，破壞血腦屏障。透過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦的炎癥因子通過(guò)神經(jīng)元脫髓鞘、軸突丟失及少突膠質(zhì)細(xì)胞變性等加劇腦白質(zhì)的損傷，延遲神經(jīng)信號(hào)傳遞，導(dǎo)致認(rèn)知功能喪失[9，12]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腦主神明為“元神之府”，主管人體精神意識(shí)等生命活動(dòng)。如果腦主精神意識(shí)功能異常，則會(huì)出現(xiàn)意識(shí)模糊、思維遲鈍、健忘呆滯等病癥。引起腦主精神意識(shí)功能異常的因素可根據(jù)病因分為虛實(shí)，虛證以精虧為主，實(shí)證根據(jù)發(fā)病因素又可分為痰、瘀、毒等。腎藏精，精生髓，腦為髓海，腎精虧虛，生髓不足，則腦失所養(yǎng)而為病[13]。津液代謝異常，水濕聚而生痰，積于胸中，彌漫腦竅，則神明受累而為病[14]。瘀血內(nèi)停，血道受阻，臟腑之血不能上充腦竅，元神失養(yǎng)而為病[15]。體內(nèi)痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物積久不解蘊(yùn)結(jié)成毒，毒損腦絡(luò)而為病[16]。故臨床上治療VD，中醫(yī)多采用補(bǔ)虛、化痰、祛瘀和解毒等方法或聯(lián)合應(yīng)用。

2 V D 的臨床治療研究

2.1 補(bǔ)虛生精 益智開(kāi)竅 VD 患者虛證精虧是因真元不足，腎精虧損。腎為先天之本，藏精、主骨生髓，可化精生髓，上輸于腦，補(bǔ)充腦髓，若腎精充足，腦髓充盈，人體的思維、認(rèn)知功能良好；反之則人體的認(rèn)知、學(xué)習(xí)、記憶能力損傷。故虛證宜補(bǔ)虛生精，益智開(kāi)竅。

固腦益智湯為目前臨床上常用治療VD 的補(bǔ)益類(lèi)方劑，常與膽堿酯酶抑制劑鹽酸多奈哌齊片聯(lián)合應(yīng)用。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在鹽酸多奈哌齊片的基礎(chǔ)上，固腦益智湯可顯著升高患者血清超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)水平，同時(shí)降低MDA、白細(xì)胞介素6（interleukin 6，IL-6）及超敏C 反應(yīng)蛋白的表達(dá)[17-21]。SOD 通過(guò)減少M(fèi)DA的生成及減弱氧化應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)神經(jīng)元起到保護(hù)作用。BDNF 能增加神經(jīng)元突觸可塑性，促進(jìn)和維持神經(jīng)元的發(fā)育分化與生長(zhǎng)。VEGF 促進(jìn)損傷的組織再生和修復(fù)，是一種獨(dú)立的神經(jīng)保護(hù)因子。IL-6 通過(guò)促進(jìn)谷氨酸能神經(jīng)元的功能，使神經(jīng)元興奮性升高。

加減薯蕷丸脾腎同調(diào)、疏肝解郁，臨床上可有效治療輕中度VD 患者。研究發(fā)現(xiàn)，其通過(guò)激活VD 患者海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞使磷酸化含量增高，Akt 通路抑制海馬區(qū)糖原合酶激酶3β（Glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）表達(dá)而上調(diào)細(xì)胞周期蛋白（Cyclin D1）表達(dá)，以此保護(hù)VD 患者海馬神經(jīng)細(xì)胞[22，23]。在細(xì)胞生長(zhǎng)凋亡過(guò)程中，GSK-3β 參與多條控制細(xì)胞凋亡的傳導(dǎo)路徑，其下游分子Cyclin D1 通過(guò)對(duì)細(xì)胞周期G1 期向S 期轉(zhuǎn)換的調(diào)控，促進(jìn)細(xì)胞增殖，且GSK-3β 的表達(dá)與Cyclin D1 的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。磷酸化高表達(dá)促進(jìn)GSK-3β 蛋白失活，上調(diào)Cyclin D1 蛋白表達(dá)，調(diào)控細(xì)胞周期，發(fā)揮抗凋亡作用，改善VD 患者的認(rèn)知功能。

2.2 燥濕化痰 開(kāi)竅醒腦 痰阻腦竅是脾胃虛弱，痰濁內(nèi)生所致?！妒颐劁洝吩疲骸爸未魺o(wú)奇法，治痰即治呆”。標(biāo)實(shí)為痰濁阻滯，上蒙清竅，腦竅發(fā)蒙，本虛為五臟脾腎虧虛，故病程纏綿，智力衰退，治宜燥濕化痰，開(kāi)竅醒腦。

丹龍醒腦方是臨床治療缺血性卒中、心腦系病癥的常用方，有清熱解毒、清腦安神的功效。研究發(fā)現(xiàn)，丹龍醒腦方通過(guò)上調(diào)VD 患者海馬區(qū)雌激素受體（Estrogen receptor，ER）蛋白和mRNA 的表達(dá)，顯著性增強(qiáng)抗凋亡基因B 淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的表達(dá)，抑制凋亡基因Bcl2-Associated X（Bax）的蛋白（Bcl2-Associated X，Bax）的表達(dá)，從而保護(hù)VD 患者的神經(jīng)元，改善認(rèn)知學(xué)習(xí)記憶功能[24，25]。丹龍醒腦方可通過(guò)調(diào)控Bcl-2 及Bax 蛋白的表達(dá)，對(duì)海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡起到抑制作用，從而提高患者學(xué)習(xí)記憶能力。

加味滌痰湯有豁痰清熱、利氣補(bǔ)虛的功效，臨床用于急性腦血管病、癲癇等痰涎壅盛類(lèi)疾病。研究發(fā)現(xiàn)，VD 患者服用加味滌痰湯后，日常生活能力量表（ADL）評(píng)分升高、老年癡呆量表-認(rèn)知（ADAS-cog）評(píng)分降低及痰濁蒙竅證癥狀評(píng)分降低[26，27]。這些數(shù)據(jù)說(shuō)明加味滌痰湯治療VD 痰濁蒙竅證有很好的臨床療效，可有效改善VD患者認(rèn)知功能，減輕臨床癥狀，提高日常生活能力[28]。又有研究表明，加味龍牡滌痰湯加多奈哌齊是治療血管性癡呆的有效處方。加味龍牡滌痰湯治療VD 患者后以簡(jiǎn)易智力檢查狀態(tài)量表（MMSE）評(píng)分升高，說(shuō)明患者智力狀態(tài)和認(rèn)知能力明顯改善[29]。

開(kāi)心散是《千金要方》中治療痰濕穢濁型VD 的良方，可療清竅失養(yǎng)、靈機(jī)呆鈍所致的神志昏亂、表情淡漠等。研究發(fā)現(xiàn)，服用開(kāi)心散的VD 患者M(jìn)MSE 升高，血清抗凋亡因子（Livin）含量增加，血漿中ICAM-1 表達(dá)減低[30，31]。Livin 高表達(dá)可減速VD 患者細(xì)胞凋亡進(jìn)程，而ICAM-1表達(dá)升高會(huì)增加血腦屏障通透性，形成血管源性腦水腫，導(dǎo)致腦組織神經(jīng)元損傷、凋亡，最終影響整體認(rèn)知功能[32]?！伴_(kāi)心散”具有益智、抗氧化、抗自由基損傷的明顯作用[33]，利于VD 患者的治療研究。

2.3 化瘀通絡(luò) 溫陽(yáng)益智 氣滯血瘀是因氣血失調(diào)，虛實(shí)夾雜所致?！鹅`樞·調(diào)經(jīng)論》曰：“血并于上，氣并于下，亂而善忘”?！堆C論》指出：“心有瘀血，亦令健忘，血在上則濁蔽而不明矣”。氣滯血瘀，閉阻清竅，腦髓失養(yǎng)，治宜活血化瘀通絡(luò)，溫陽(yáng)益智。

參麻益智方是治療氣虛血瘀型VD 的良方，其益氣化瘀、標(biāo)本兼治。研究發(fā)現(xiàn)，服用參麻益智方患者的MMSE、ADL、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）、臨床神經(jīng)功能缺損量表（NIHSS）[34]中醫(yī)證候積分量表評(píng)分均升高，還可以提高患者的紅細(xì)胞變形能力、抑制血小板的聚集和黏附性、降低血液黏度，改善患者血液的流變性[35]。VD患者在不同剪切率下血液黏度、血漿黏度、血小板聚集率及紅細(xì)胞聚集指數(shù)均高于正常人，且紅細(xì)胞變形指數(shù)低于正常人[36]，故血液流變性的改變利于患者的恢復(fù)。而MMSE、ADL、NIHSS、中醫(yī)證候積分量表評(píng)分升高均說(shuō)明參麻益智方可以有效改善認(rèn)知功能，提高患者日常生活能力。

地黃飲子是治療腎精虧虛兼痰瘀阻絡(luò)型VD 的良方。研究發(fā)現(xiàn)，治療后患者學(xué)習(xí)記憶能力明顯改善[37]，MMSE、ADL、Livin 含量水平均顯著升高，Blessed 行為量表（BBS）、神經(jīng)精神量表（NPI）評(píng)分和p-淀粉樣蛋白（β－AP）水平均顯著降低[38，39]。BBS 是評(píng)價(jià)患者治療前后日常生活能力、習(xí)慣、個(gè)性，NPI 是評(píng)估患者精神和行為，評(píng)分越高代表患者病癥越嚴(yán)重。β－AP 沉積是Alzheimer型老年癡呆的主要病理征。

五臟溫陽(yáng)化瘀湯是治療動(dòng)脈粥樣硬化VD 的方劑。研究發(fā)現(xiàn)，VD 患者服用后，MMSE 和ADL 評(píng)分升高，NIHSS和BBS 評(píng)分顯著下降[40，41]。其通過(guò)上調(diào)VD 患者海馬組織的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號(hào)通路相關(guān)蛋白表達(dá)，從而激活該信號(hào)通路，起到保護(hù)神經(jīng)元的作用[42]。PI3K/Akt-mTOR 信號(hào)通路在調(diào)控多種疾病的發(fā)生發(fā)展以及人體自我修復(fù)的過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，該信號(hào)通路的激活促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡，在保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞方面有極其重要的意義[43]。

2.4 填精益髓 解毒通絡(luò) 毒邪是余邪留竅，蘊(yùn)久成毒所致。《重慶堂隨筆·卷上》提到：“蓋腦為髓海，又名元神之府，水足髓充，則元神精湛而強(qiáng)記不忘矣。若火炎髓竭，元神漸昏，未老健忘，將成勞損也”。瘀血痰絡(luò)時(shí)間久而致毒邪，毒邪留滯于腦，損傷腦絡(luò)諸竅與臟氣不接，而致神明不清，癡呆笨傻。治宜填精益髓，解毒通絡(luò)。

益髓解毒法是髓虛毒損型VD 患者的常用方，關(guān)鍵在于補(bǔ)腦髓之虛，祛毒損之實(shí)[44]。研究發(fā)現(xiàn)，益髓解毒法通過(guò)下調(diào)半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）、半胱氨酸蛋白酶-9（Caspase-9）mRNA 和蛋白的表達(dá)，從而抑制海馬神經(jīng)元凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。Caspase-3、Caspase-9 mRNA 和蛋白的表達(dá)直接或間接促進(jìn)細(xì)胞凋亡，故通過(guò)抑制其表達(dá)，保護(hù)修復(fù)神經(jīng)元受損細(xì)胞，明顯改善VD 患者學(xué)習(xí)、記憶能力[45]。

腸腦軸對(duì)VD 的預(yù)防與改善有良用。腸道菌群是人體最大的微生物菌群，參與并保護(hù)人體的生長(zhǎng)發(fā)育，若發(fā)生腸道菌群微生態(tài)失調(diào)，導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生，例如高血壓、高血脂、糖尿病等，這些疾病是導(dǎo)致VD 的危險(xiǎn)因素，因此腸道菌群在VD 中發(fā)揮重要作用[46，47]。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群代謝產(chǎn)物與VD 具有相關(guān)性[48]且腦卒中后糞菌移植能夠顯著改善卒中預(yù)后[49]。腸道菌群為VD 的預(yù)后提供了新的治療靶點(diǎn)。

3 小結(jié)

中醫(yī)復(fù)方對(duì)血管性癡呆的不同證型有顯著療效，它簡(jiǎn)便、有效的手段相比于西醫(yī)治療更被大多數(shù)人看好。研究證實(shí)，中藥復(fù)方有很大的潛力和優(yōu)勢(shì)，但也存在一些問(wèn)題：（1）辨證分型、中藥復(fù)方和試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有統(tǒng)一，臨床病案樣本量少。（2）臨床研究階段時(shí)間較短，沒(méi)有長(zhǎng)時(shí)期的跟蹤調(diào)查。（3）動(dòng)物模型不能完全重現(xiàn)血管性癡呆患者的發(fā)病機(jī)制。今后的醫(yī)學(xué)研究需不斷改進(jìn)發(fā)展，與多門(mén)技術(shù)融合，創(chuàng)立適合中醫(yī)藥研究的方案，增加中醫(yī)藥研究的可信度，推進(jìn)中醫(yī)藥的可持續(xù)發(fā)展，讓中醫(yī)藥走向世界。