膀胱癌的診療研究進展

盧文斌 王 尉 聶海波 張小明 呂 軍▲

1.廣東醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院，廣東湛江 524023；2.解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院泌尿外科，廣東廣州 510010

膀胱癌（bladder cancer，BC）是最常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤之一，全世界每年約有43萬新發(fā)病例和16.5萬死亡病例[1]。有研究[2]表明，BC是我國新發(fā)病例和死亡病例最多的泌尿系腫瘤。2015年，BC在中國全身性惡性腫瘤的發(fā)病率為580/1000，排名第13位。其中男性發(fā)病率為883/1000，排名第7位，女性發(fā)病率為261/1000，排名第17位[3]。同年，其在中國的病死率為每10萬人死亡2.37人，并且男性的發(fā)病率和病死率遠高于女性，約為女性的3倍[4]。BC的危險因素眾多，吸煙和職業(yè)接觸化學品是眾所周知的環(huán)境危險因素，盆腔器官其他惡性腫瘤的放射治療和慢性尿路感染也與BC的發(fā)生密切相關(guān)。BC具有發(fā)病率及病死率高的特點，早發(fā)現(xiàn)、早診斷及早治療對BC的預后極其重要。因此，文章就BC目前的診斷和治療展開綜述。

1 BC的分型

在組織學類型上，BC主要分為尿路上皮（移行細胞）癌、鱗狀細胞癌和腺癌等，尿路上皮癌占90%以上。根據(jù)TNM分期可分為非肌層浸潤性 膀 胱 癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC），為T1期及原位癌（tumor in situ，Tis），和肌層浸潤性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC），為T2～T4期[5]。NMIBC可逐漸發(fā)展成MIBC，兩者的治療方式及預后有極大差別，MIBC具有高復發(fā)率、整體預后差的特點，術(shù)前對于準確判斷BC是否存在肌層浸潤，對患者的治療決策和預后十分重要[6-7]。

2 BC的診斷

2.1 膀胱鏡檢查

目前，膀胱鏡檢查結(jié)合病理活檢仍是診斷BC的金標準。當前應用最廣泛的為普通白光成像膀胱鏡（white light cystoscopy，WLC），但隨著科技的發(fā)展，窄帶光成像膀胱鏡、熒光膀胱鏡（fluorescence cystoscopy，F(xiàn)C）已逐漸應用于臨床。WLC無需使用熒光劑，無熒光顯色效應，相對于FC來說，更易分辨腫瘤與非腫瘤性病變，假陽性率相對較低，特異性較高，但其對于扁平型尿路上皮病變、微小病變敏感性差，尤其是對于Tis，其檢測率低于T1腫瘤，容易漏診或術(shù)后殘留導致復發(fā)[8-9]。

窄帶光成像膀胱鏡通過光學濾鏡過濾紅色光譜，產(chǎn)生藍色（415 nm）和綠色（540 nm）光譜，可以差異性穿透黏膜，以增強黏膜中的血管系統(tǒng)顯像，使尿路上皮腫瘤的新血管可視化。研究[10]表明，窄帶光成像膀胱鏡的敏感度及在降低BC的復發(fā)率方面均優(yōu)于WLC。而FC又稱為藍光膀胱鏡，通過腫瘤對光敏劑的選擇性吸收，在藍光背景下，腫瘤組織可呈現(xiàn)出紅色熒光，從而區(qū)別出腫瘤組織與正常組織。FC的敏感度、檢出率與窄帶光成像膀胱鏡相似，二者常作為WLC輔助手段，聯(lián)合應用可以提高BC的診斷率及降低復發(fā)率[8，10]。

雖然目前膀胱鏡應用廣泛，但其存在一定局限性：①對Tis靈敏度低，有可能遺漏癌變部位，檢查有效性取決于操作者；②屬有創(chuàng)操作，部分患者膀胱鏡檢查后可出現(xiàn)相關(guān)癥狀：排尿疼痛、尿頻、偶見血尿和感染[11]。

2.2 尿液細胞學檢查

尿液細胞學檢查是臨床上一種非侵入性的診斷方法，主要檢查患者尿液中是否存在脫落的癌細胞或相關(guān)標志物。尿液細胞學檢查對高級別腫瘤具有高敏感性，但對低級別腫瘤的敏感性較低[12]。尿液細胞學檢查的作用是肯定的，尤其是當患者存在高級別惡性腫瘤時，可作為膀胱鏡檢查的輔助手段。目前FDA批準的生物標志物包括核基質(zhì)蛋白22（NMP22）、膀胱腫瘤抗原（BTA）、UroVysion?熒光原位雜交（FISH）探針等。

NMP22在BC患者的尿液中經(jīng)常升高，其陽性提示尿路上皮細胞死亡，常作為BC的生物標志物。BTA檢測的原理是通過免疫測定法檢測在BC細胞系中發(fā)現(xiàn)的補體因子H相關(guān)蛋白，也被稱為人補體因子H相關(guān)蛋白（hCFHrp）[13]。FISH檢查通過對尿液樣本進行分析，尋找在載玻片上雜交的去角質(zhì)尿路上皮細胞，進一步檢查在BC中觀察到的染色體畸變，包括染色體3，7和17的非整倍性，以及位點9p21的丟失[14]。大多數(shù)測試的敏感度隨著腫瘤分期或等級的升高而增加[15]。目前關(guān)于BC的非侵入性蛋白質(zhì)生物標志物敏感度和特異度均存在局限性。為了改善BC的診斷，目前正在開展廣泛的研究，以發(fā)現(xiàn)敏感度和特異度更高的生物標志物。白介素-2（IL-2）、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥因子已被獨立驗證為對膀胱內(nèi)卡介苗治療反應有希望的預測因子，但目前還無直接證據(jù)證明其與BC的關(guān)系，需要通過多個機構(gòu)的前瞻性臨床試驗進一步驗證[13]。

2.3 影像學檢查

BC常見的影像學檢查包括CT檢查、MRI檢查、靜脈腎盂造影、超聲檢查等。臨床上對于疑似BC患者，建議進行腹部和骨盆CT檢查，以評估膀胱、淋巴結(jié)、潛在轉(zhuǎn)移和任何并發(fā)的上尿路疾病。CT尿路造影的敏感度、特異度均較高，而MRI可在出現(xiàn)造影劑過敏或存在禁忌證的情況下作其替代方法。MR尿路造影較適用于低GFR或碘造影劑過敏且無急性腎功能衰竭的患者，當不允許進行造影劑，也可以利用T2序列評估尿路的非造影劑MRI[16]。

3 BC的治療

NMIBC和MIBC在管理、治療目標以及生存率和復發(fā)率方面存在很大差異。對于NMIBC，其治療目標主要是預防腫瘤進展以及限制復發(fā)。而對于MIBC，主要考慮的問題是根據(jù)患者的個體情況，決定治療方式，包括膀胱保留或切除、單獨局部膀胱治療還是需要全身治療等[17]。

3.1 NMIBC的治療

經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切（transurethral resection of bladder tumor，TRUBT）是NMIBC最常用的治療手段，一般的NMIBC可通過TURBT達到完全切除。但TURBT并發(fā)癥的發(fā)生率為4%～6%，其中尿路感染和明顯的血尿最常見。特別是對位于膀胱外壁的腫瘤，電流可能會刺激閉孔神經(jīng)并導致肌肉收縮即閉孔神經(jīng)反射（obturator nerve reflex，ONR），影響術(shù)中操作，甚至導致膀胱穿孔[18]。

與上述等離子電切比較，激光切除術(shù)具有更優(yōu)異的止血性能，能改善術(shù)中視野。因其未產(chǎn)生電流，可以有效避免ONR出現(xiàn)，較傳統(tǒng)的TURBT更安全，圍手術(shù)期并發(fā)癥更少，近年來得到廣泛應用。目前經(jīng)尿道膀胱腫瘤激光切除術(shù)中常用激光包括鈥激光[19]、綠激光[20]、銩激光等。經(jīng)尿道銩激光膀胱腫瘤切除術(shù)中應用的銩激光波長為2 μm，具有良好的汽化效果，暴露的組織在加熱到90～100℃后汽化。汽化部分附近的組織則在60～80℃下凝固，凝固的組織層能更有效地止血[21]。銩激光的另一個優(yōu)點是其穿透深度淺，可以降低膀胱穿孔的風險[22]。熟練掌握技術(shù)能實現(xiàn)完全去除腫瘤且避免腫瘤碎片化，可以減少潛在的漂浮腫瘤細胞的數(shù)量并降低種植轉(zhuǎn)移的風險[23]。

NMIBC術(shù)后復發(fā)率高，而且有10%左右的患者會進一步發(fā)展為MIBC，術(shù)后需進一步隨訪行規(guī)范的膀胱灌注化療。目前主要的膀胱灌注藥物有兩大類，一類為抗腫瘤化療藥物，包括吡柔比星、多柔比星、絲裂霉素等。另一類為免疫調(diào)節(jié)劑，包括卡介苗、干擾素、白介素等，還有一些新的藥物，包括多西他賽、吉西他濱等[24]。

3.2 MIBC的治療

對于MIBC，根治性膀胱切除術(shù)（radical cystectomy，RC）聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)（pelvic lymph node dissection，PLND）和尿流改道目前被認為是標準治療術(shù)式。BC主要的轉(zhuǎn)移途徑為淋巴轉(zhuǎn)移，因為淋巴回流的雙側(cè)性，對側(cè)淋巴結(jié)受累很常見，41%的單側(cè)腫瘤患者出現(xiàn)對側(cè)淋巴結(jié)陽性，因此，在根治性膀胱切除術(shù)時建議進行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，至少應包括雙側(cè)髂外、髂內(nèi)淋巴結(jié)和閉孔淋巴結(jié)[25-26]。雖然手術(shù)作為浸潤性膀胱癌的主要治療手段，但有50%患者在術(shù)后2年可出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移[27]。術(shù)前新輔助化療旨在控制局部病變和遠處小腫瘤轉(zhuǎn)移，降低手術(shù)難度，提高患者術(shù)后長期生存率[27-29]。術(shù)前新輔助治療包括全身新輔助治療、局部新輔助治療。全身新輔助治療主要采用靜脈化療方式，而局部新輔助治療主要為動脈灌注化療。靜脈化療最常用的為MVAC方案和GC方案，其他還有ddMVAC方案、CMV方案等。研究表明，MVAC方案與GC方案療效相當，但GC方案的毒副作用更小，安全性更高[29]。

盡管目前手術(shù)技術(shù)和圍手術(shù)期患者護理已趨于完善，但開放性RC即使在最有經(jīng)驗的術(shù)者手中，圍手術(shù)期并發(fā)癥和病死率仍然很高[30]。微創(chuàng)手術(shù)被認為在術(shù)后恢復和減少圍手術(shù)期并發(fā)癥方面更有優(yōu)勢，且不會影響遠期腫瘤治療效果。有研究表明，微創(chuàng)RC與開放性RC治療BC的效果是一致的，該研究還對BC的圍手術(shù)期變量和并發(fā)癥進行了評估，結(jié)果表明與開放手術(shù)相比，微創(chuàng)手術(shù)需要更長的手術(shù)時間，但患者失血量及輸血率更低，恢復常規(guī)飲食的時間以及住院時間更短，并發(fā)癥發(fā)生率也更低[31]。

此外，微創(chuàng)手術(shù)還可通過機器人手術(shù)系統(tǒng)進行，與普通腹腔鏡手術(shù)相比，機器人手術(shù)系統(tǒng)具有機械臂穩(wěn)定、腔內(nèi)無死角的特點，無論是在分離還是止血上，都可以調(diào)整至最佳角度。在其高清三維視覺系統(tǒng)下，可以良好顯示出解剖結(jié)構(gòu)和血管方向，有效避免術(shù)中副損傷[32]。機器人輔助根治性膀胱切除術(shù)同時也具備患者失血量少，術(shù)后恢復快的優(yōu)點，與開放術(shù)式在癌癥相關(guān)預后或生存率方面無顯著差異[33]。

還有許多MIBC患者存在與年齡相關(guān)的并發(fā)癥，如腎功能損害及心血管或呼吸系統(tǒng)疾病，對于這一部分患者，當評估其身體基礎(chǔ)情況不能耐受根治性膀胱切除術(shù)時，建議進行保留膀胱的TMT三聯(lián)療法，最大限度地經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)結(jié)合外放療和同步化療[34]。

4 總結(jié)

目前對于BC的治療沒有絕對的標準，隨著研究深入和技術(shù)的成熟，患者的個體化診療正在逐步完善。相信在日后的研究中，會出現(xiàn)更為精準的腫瘤分期、更加優(yōu)化個體化治療策略，為眾多BC患者帶來美好前景。