石膏抗外感發(fā)熱機(jī)制探討

秦 璇 趙瑞占

（1.解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心中醫(yī)科，北京 100091；2.嵊州市中醫(yī)院內(nèi)一科，浙江 嵊州 312400）

外感發(fā)熱疾病是指由外邪侵入人體，以發(fā)熱為常見癥狀的一類疾病，多由細(xì)菌或病毒等引起，其中急性傳染病最為兇險(xiǎn)，如目前流行的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）。發(fā)熱是機(jī)體的一種保護(hù)反應(yīng)，發(fā)熱期間機(jī)體免疫系統(tǒng)最活躍，發(fā)熱有利于疾病的恢復(fù)，但高熱及長時(shí)間發(fā)熱可以使機(jī)體代謝紊亂，對多臟器均有損傷。中醫(yī)學(xué)在長期防治疾病過程中，積累了豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，中醫(yī)中藥在治療外感發(fā)熱疾病方面成績斐然。中醫(yī)藥在抗外感發(fā)熱疾病方面有獨(dú)特優(yōu)勢，可充分利用中藥不同性味、功效，進(jìn)行個(gè)體化，切中病證之本源綜合治療[1]。石膏是一味清熱瀉火中藥，歷代醫(yī)家應(yīng)用石膏治療外感發(fā)熱經(jīng)驗(yàn)豐富，其退熱療效得到肯定。故有必要對石膏抗外感發(fā)熱機(jī)制進(jìn)行分析，探討中藥石膏在外感發(fā)熱疾病治療中的重要作用。

1 中醫(yī)學(xué)對石膏抗外感發(fā)熱的認(rèn)識

歷代醫(yī)家每遇外感熱病，善用石膏者甚多，除仲景《傷寒論》之外，明有繆希雍，清有余師愚、王孟英，近代有張錫純，現(xiàn)代有孔伯華等。仲景在《傷寒論》治療熱性病方中常有石膏，如麻杏石甘湯、大青龍湯、白虎湯等，根據(jù)熱邪深淺、患者體質(zhì)強(qiáng)弱來掌握石膏的用量[2]。明末之際，瘟疫時(shí)有流行，明代醫(yī)家繆希雍，在治療溫?zé)岵∩现匾曣柮鳎朴们宸?，喜用石膏，并重用之[3]。清初余師愚，生活年代瘟疫橫行，對溫疫進(jìn)行深入研究，著有《疫疹一得》。余師愚治療瘟疫十分推崇石膏，在《疫疹一得》自序?qū)懙溃骸耙蜃x本草言石膏性寒，大清胃熱，味淡而薄，能解肌熱，體沉而降，能泄實(shí)熱。恍然大悟，非石膏不足以治熱疫，遇有其癥，輒投之，無不得心應(yīng)手。三十年來，頗堪自信，活人所不治者，筆難罄述”[4]。清末醫(yī)家張錫純對石膏情有獨(dú)鐘，認(rèn)為石膏為治寒溫實(shí)熱證之金丹，清陽明胃腑實(shí)熱之圣藥，退熱為涼藥中純良之品，寒涼不至于下侵致滑瀉；無論老幼，放膽用石膏治之必愈，無傷中之虞[5]?，F(xiàn)代孔伯華先生善用石膏，為中醫(yī)界所誠服，人送美稱“石膏孔”?？撞A先生認(rèn)為：石膏性涼，微寒，無毒，凡內(nèi)傷外感，病確屬熱，投無不宜[6]。

《神農(nóng)本草經(jīng)》首載石膏，其曰：“味辛微寒，主中風(fēng)寒熱，心下逆氣驚喘，口干，苦焦，不能息，腹中堅(jiān)痛，除邪鬼，產(chǎn)乳，金創(chuàng)”。石膏非大寒之品，味辛，性微寒或涼，歸肺、胃經(jīng)，功效為透表解肌、清熱瀉火，劑量據(jù)病證可大量應(yīng)用。石膏味辛氣輕性涼，能解肌發(fā)表祛邪，散外感之邪氣，使其從皮毛透出；能瀉陽明經(jīng)之火毒，并生津液、除煩渴，不傷正氣，使火毒之邪氣從腸道而出。石膏性之涼，并不寒于其他涼藥，但其解熱之效，遠(yuǎn)較其他而過之。石膏一藥，無論外感、內(nèi)傷雜病，實(shí)證、虛證，男人、婦人、小兒，遇熱證即放膽用之，起死回生，功同金液，能收意外之效[6]。清末醫(yī)家張錫純贊嘆，石膏為治寒溫實(shí)熱證之金丹，清陽明胃腑實(shí)熱之圣藥，可見石膏在治療外感發(fā)熱中意義不同凡響。

綜上，石膏為一味退熱良藥，其抗外感發(fā)熱理論機(jī)制是從其性味、質(zhì)地來發(fā)揮作用；其味辛氣涼，從肌表發(fā)散外感邪氣；性寒涼質(zhì)重，從陽明胃腑清瀉外感之瘀毒。臨床中根據(jù)患者體質(zhì)強(qiáng)弱及辨證，合理及大膽應(yīng)用石膏，往往可起到事半功倍的退熱效果。

2 現(xiàn)代藥理學(xué)中石膏抗外感發(fā)熱的可能機(jī)制

石膏為硫酸鹽類礦物中藥，所含主要成分為CaSO4·2H2O。《中華人民共和國藥典》（2015 年版）規(guī)定：含水硫酸鈣（CaSO4·2H2O）應(yīng)不少于95%；其中還含有Na、Mg、Al、K、V、Cr、Fe 等多種微量元素[7，8]。石膏目前抗外感發(fā)熱機(jī)制仍不甚明確，探討主要集中在鈣離子、地質(zhì)成因和微量元素3 個(gè)主要方面，鈣離子及地質(zhì)成因抗外感發(fā)熱依據(jù)不足。多數(shù)研究提示，石膏退熱作用主要為其所含微量元素，鈣鹽和微量元素鋅、鎘、鈷、鉛直接參與退熱；鐵、銅、硒等作用免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，控制感染起到間接退熱作用[9]。宋晨等[10]通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步提出石膏降溫的物質(zhì)基礎(chǔ)可能是鍶和鈣，二者共同發(fā)揮作用。故石膏抗外感發(fā)熱的最可能作用機(jī)制為其在中藥湯劑中溶解出多種微量元素，直接產(chǎn)生抗病毒、細(xì)菌作用及免疫調(diào)節(jié)、抗炎作用。

2.1 抗病菌作用 目前多項(xiàng)研究提示，微量元素具有抗病毒、細(xì)菌作用。多數(shù)抗病菌中藥中含有微量元素。丁航等[11]通過實(shí)驗(yàn)提示，抗病菌中藥魚腥草、金銀花、甘草、穿心蓮中含有豐富微量元素，F(xiàn)e 含量最高，其次是Mn、Zn，Cu 含量較少。孫亦群等[12]對自制抗病毒飲測定，Ca、Fe 的含量最高，其次是Mg、Mn、Zn，Cu 的含量最低。其均認(rèn)為中藥所含微量元素可能是抗病毒作用的有效成分之一。孫姝[13]通過硒的生物學(xué)活性與病毒感染之間的關(guān)系和抗病毒作用的機(jī)制研究提示，硒對流感病毒、人類免疫缺陷病毒（HIV）及新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）等都有有效防治作用。硒是人體必需的微量元素之一，可以提高淋巴細(xì)胞的活性，促進(jìn)B 細(xì)胞的抗體合成和T 細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬能力，并通過調(diào)節(jié)人體免疫以及氧化還原反應(yīng)，起到抗病毒的作用[14]。也有人認(rèn)為石膏中的δ 34S 在體內(nèi)ATP 存在下，經(jīng)APG 和酶的作用，產(chǎn)生與S 同位素的分餾，使δ 34S 的血濃度升高，使石膏具有抗病菌作用；石膏復(fù)方中的金屬離子與其共存的有機(jī)成分結(jié)合，而成為抗病毒的有效成分[13]。綜上，石膏可能通過其所含的微量元素直接抗外感病毒、細(xì)菌等而起到退熱作用。

2.2 抗炎作用 石膏具有抗炎作用，其抗炎的物質(zhì)基礎(chǔ)是所含多種微量元素，主要是Ca，可能與Zn、Mg、Mn等有關(guān)。NO 為調(diào)節(jié)炎癥免疫反應(yīng)的重要介質(zhì)，在病理狀態(tài)下，抑制NO 的合成可以減少炎癥反應(yīng)。石膏水煎液可抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì)NO，其Ca 元素增多時(shí)，抑制NO 的生成作用增強(qiáng)，說明石膏中的Ca 元素發(fā)揮主要抗炎作用。Mg 可以抑制巨噬細(xì)胞中磷脂酶A2 的激活及花生四烯酸代謝產(chǎn)物的生成，抑制白細(xì)胞中脂氧合酶活性，從而在機(jī)體炎癥免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用。Mn 元素為機(jī)體必須營養(yǎng)元素，參與炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)，其發(fā)揮抗炎作用可能與抑制NF-κB 有關(guān)。尹湘君[15]通過對LPS 誘導(dǎo)的RAW264.7 細(xì)胞炎癥反應(yīng)模型、咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病小鼠模型、LPS 誘導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)綜合癥小鼠模型的實(shí)驗(yàn)，研究證實(shí)石膏水煎液有一定的抗炎作用，可能通過抑制TLR4/κB 通路激活發(fā)揮抗炎作用。石膏的抗炎作用可能通過多種途徑抑制中樞前列腺素的合成，而抗外感發(fā)熱。

2.3 免疫調(diào)節(jié)作用 微量元素對人體新陳代謝起到積極作用，可以調(diào)節(jié)人體免疫功能。至少有300 種酶以Zn 為輔助因子參與機(jī)體新陳代謝，酶需依賴Zn 參與并調(diào)節(jié)免疫功能，增加Zn 可提高機(jī)體的免疫器官指數(shù)、提高免疫球蛋白及補(bǔ)體含量；Mn 在細(xì)胞內(nèi)的多種代謝反應(yīng)過程中發(fā)揮重要作用，可刺激免疫器官的細(xì)胞生成，從而增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能，還可以增加體內(nèi)干擾素的量，從而增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬能力；Cu 通過調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子、干擾素、IL-2 等因子的含量而影響T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的發(fā)育和活性以調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能[16]。另外，Cu 通過由它構(gòu)成的酶組成機(jī)體防御系統(tǒng)，增加細(xì)胞抗炎癥和抗氧化能力，增強(qiáng)機(jī)體免疫機(jī)能。石膏中含CaSO4及Fe、Zn、Mn、Cu 等微量元素，對機(jī)體免疫功能有特效。機(jī)體中的Fe、Cu、Zn 在發(fā)熱、感染等應(yīng)激狀態(tài)下，可借助白細(xì)胞的內(nèi)源物（LGM）的激發(fā)，協(xié)同產(chǎn)生抗感染免疫作用。因此，石膏的免疫作用可能與其所含的Fe、Cu 等微量元素有內(nèi)在聯(lián)系，其免疫作用與退熱作用有一定關(guān)系，可抗外感發(fā)熱。

3 小結(jié)

石膏抗外感發(fā)熱療效確切。從中醫(yī)學(xué)來分析，石膏抗外感發(fā)熱是通過其性味、質(zhì)地來發(fā)揮作用，經(jīng)合理配伍，針對外感熱病的病性、病位、病勢等若干方面綜合來干預(yù)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究提示，石膏中含多種微量元素，其抗外感發(fā)熱作用可能是所含多種微量元素協(xié)同作用的效果。中藥作用機(jī)制復(fù)雜，尤其是中藥湯劑，石膏抗外感熱病，何時(shí)應(yīng)用，用多大劑量，需要有經(jīng)驗(yàn)的臨床中醫(yī)師辨證論治，合理組方，才能起到較好的效果，不能盲目應(yīng)用。石膏在何種溶劑中溶解出微量元素多，是否溶解出微量元素越多抗外感發(fā)熱效果越好，有待進(jìn)一步證實(shí)。因此，石膏抗外感發(fā)熱機(jī)制仍需要進(jìn)一步挖掘與研究。